Allogenic iPSC-derived Pancreatic Islet Cell Injection to Treat Type 1 Diabetes Mellitus

1. 作用机理 Mechanism of Action

1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus, T1DM)是T细胞介导的自身免疫反应攻击胰腺β细胞导致胰岛素分泌不足导致的[1,2]。T1DM病人无法利用血糖获取能量，身体会通过分解肌肉和脂肪来补偿，造成肌肉萎缩和血液中酮体的积累，可能引起糖尿病酮症酸中毒，从而导致死亡。

胰岛素是人体处理葡萄糖所需的一种激素，没有胰岛素体内的任何细胞都不能正常使用或储存葡萄糖。因此，患有T1DM需要每天多次注射胰岛素，且需要终生使用胰岛素治疗，无法彻底治愈[3]。

目前糖尿病治疗主要方法为注射胰岛素，由于胰岛素注射的局限性和复杂性，T1DM患者难以实现精准维持血糖稳定，胰岛素过多和不足均会产生副作用[4]。胰岛组织中的β细胞是生理状态下唯一产生胰岛素的细胞[5]。我们正在研究和推进旨在治疗T1DM的细胞疗法——产生胰岛素的胰腺β细胞，通过移植iPSC来源的胰岛β细胞有可能替代被破坏的胰岛细胞功能（包括葡萄糖反应性胰岛素的产生），达到精确调节身体葡萄糖水平的能力。

参考文献：

[1] DiMeglio, L.A., Evans-Molina, C., and Oram, R.A. (2018). Type 1 diabetes. The Lancet 391, 2449-2462.

[2] Tan, S.Y., Wong, J.L.M., Sim, Y.J., Wong, S.S., Elhassan, S.A.M., Tan, S.H., Lim, G.P.L., Tay, N.W.R., Annan, N.C., and Bhattamisra, S.K. (2019). Type 1 and 2 diabetes mellitus: A review on current treatment approach and gene therapy as potential intervention. Diabetes & metabolic syndrome: clinical research & reviews 13, 364-372.

[3] Petersmann, A., Müller-Wieland, D., Müller, U.A., Landgraf, R., Nauck, M., Freckmann, G., Heinemann, L., and Schleicher, E. (2019). Definition, classification and diagnosis of diabetes mellitus. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 127, S1-S7.

[4] Negmatova, G.S., oʻgʻli Abdiyev, L.S., and Daminov, A.T. (2024). FEATURES OF THE RULES FOR INSULIN INJECTION TECHNIQUES IN ELDERLY AND SENILE PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS. Educational Research in Universal Sciences 3, 259-264.

[5] Wang, D., Wang, J., Bai, L., Pan, H., Feng, H., Clevers, H., and Zeng, Y.A. (2020). Long-term expansion of pancreatic islet organoids from resident Procr+ progenitors. Cell 180, 1198-1211. e1119.

2. 临床需求 Clinical Needs

糖尿病是全球最为流行的慢性病之一。据国际糖尿病联盟(IDF)统计，2021年全球成年糖尿病患者(20～79岁)人数达到5.37亿，儿童和青少年（19岁以下）患者超过120万，死亡人数670万[1]。

目前糖尿病主流治疗方法有[2]：1.口服降糖药物。2.注射药物：①胰岛素主要通过皮下注射和静脉注射两种方式，是控制血糖较为有效的药物，②胰高血糖素样肽-1受体激动剂。3.胰岛素泵[3]。4.原代胰岛细胞移植[4]。前3种治疗方法无法完全替代内分泌系统对血糖的精准控制，也难以避免急慢性并发症的发生，原代胰岛细胞移植则受限于供体短缺和免疫排斥。

iPSCs具有自我更新和分化成多种类型细胞的特性，该特性使其成为细胞移植治疗潜在的、无限的种子细胞。以iPSCs为种子细胞，并结合高效的分化体系，可以稳定、批量化地制备胰岛细胞，分化获得胰岛细胞能够读取血糖水平并有效地输送胰岛素等生理功能，为糖尿病患者提供货架型产品。

参考文献：

[1] Magliano, D.J., and Boyko, E.J. (2022). IDF diabetes atlas.

[2] Quattrin, T., Mastrandrea, L.D., and Walker, L.S. (2023). Type 1 diabetes. The Lancet 401, 2149-2162.

[3] Peters, A.L., Ahmann, A.J., Battelino, T., Evert, A., Hirsch, I.B., Murad, M.H., Winter, W.E., and Wolpert, H. (2016). Diabetes technology—continuous subcutaneous insulin infusion therapy and continuous glucose monitoring in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 101, 3922-3937.

[4] Harrison, C. (2023). First cell therapy for diabetes approved. nature biotechnology 41, 1035-1046.

3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide

美国Vertex Pharmaceuticals, Inc. (www.vrtx.com) 正在研发本产品相同或相似产品。其对比情况如下：

Vertex公司目前1型糖尿病有2条管线在推进。分别是VX-880和VX-264。

VX-880是一种研究性同种异体人源胚胎干细胞衍生的、完全分化的、产生胰岛素的胰岛细胞疗法。

2024年6月21日，Vertex宣布正在进行的VX-880治疗1型糖尿病的1/2期研究取得积极结果，所有接受全剂量VX-880单次输注的12名患者在第90天都表现出胰岛细胞植入和葡萄糖反应性胰岛素的产生。

4. 药学数据 CMC Data

我们初步建立了iPSC向胰岛细胞分化的小试工艺，分化周期短：27-30天；可规模化生产：采用悬浮分化体系，可批量制备；纯度可以到达（＞95%），批产量（＞150人份），具有表达C肽和胰岛素的能力。

5. 非临床数据 Preclinical Data

aCGT目前有多款产品获得临床批件，并有产品进入临床实验阶段，另有两款iPSC来源产品在CMC或非临床阶段，本产品预计2025年第三季度进入非临床研究阶段。

6. 生产能力 Production Capacity

aCGT目前生产设施包括：①在上海市浦东新区张江创新产业基地（上海市古爱路9号）建成5000平米“中试规模细胞治疗产品研制和生产GMP车间”；②正在装修建设中位于中国浙江安吉的30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP车间。

7. 临床试验数据 Clinical Data

暂未开展

8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings

本产品预计将在2028年12月同步申报中国NMPA和美国FDA。

9. 专利情况 Patent Info

aCGT目前已具备独立知识产权的GMP级iPSC细胞库，同时积极License in日本京都大学临床级iPSC细胞株，努力建立自己的GMP级重编程iPSC细胞株；aCGT已建立完成iPSC向胰岛细胞诱导分化关键技术平台，由GMP iPSC细胞株工作库分化而来的人胰岛细胞，具有高产量、高纯度、高稳定性等优势，分化获得胰岛细胞能够读取血糖水平并有效地输送胰岛素等生理功能。已申请“一种胰岛细胞的制备方法”发明专利1项。预计2025年申请提交“一种胰岛细胞纯化方法”、“一种胰岛细胞培养扩增培养基”、“一种胰岛细胞传代扩增方法”、“一种胰岛细胞程序降温冻存方法”、“一种药用胰岛细胞注射液制备方法”等发明专利至少5项。

专利研究证明aCGT的“诱导多能干细胞来源胰岛细胞注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。