aCGT异体人脐带间充质干细胞静脉注射液治疗慢性阻塞性肺病
aCGT Allogeneic Human Umbilical-cord Mesenchymal Stem Cell (hUC-MSC) Intravenous Injection for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

1. 作用机理 Mechanism of Action

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺、COPD）是一种异质性肺部病变，其特征是慢性呼吸系统症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰），原因与气道异常（支气管炎、细支气管炎）和（或）肺泡异常（肺气肿）相关，通常表现为持续性、进行性加重的气流阻塞, 是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展疾病，该病发生与肺部对香烟、烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关[1]。

间充质干细胞治疗作用机理总结为以下几点：①调节抗炎反应和调控多种免疫细胞：包括调控巨噬细胞极化方向、调节B细胞和T细胞分化及调节树突状细胞等抗原呈递细胞的功能等；②抗纤维化作用：MSCs通过产生信号蛋白Wnt 亚型和 TGF-β1，介导肺成纤维细胞增殖和胶原基因表达增加，从而抑制肺纤维化的发生；③旁分泌因子及其他治疗机制：MSCs通过调控HGF和VEGF 以及分泌IL-6激活PI3K/Akt 和 Stat3 等途径抑制细胞凋亡，促进凋亡相关细胞因子的表达，上调抗凋亡基因 Bcl-2 减少肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cells，AEC）凋亡，从而保护正常肺组织和修复受损肺组织；④促进肺组织修复：MSCs 可诱导修复和保护气道上皮细胞，刺激细胞迁移来促进上皮细胞修复，诱导肺内源性干细胞增殖来修复肺损伤[2,3]。

MSC调节抗炎反应和调控多种免疫细胞

MSC旁分泌因子治疗机制

参考文献：
[1] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组，慢性阻塞性肺疾病诊治指南( 2015 年修订版)［S］．中华结核和呼吸杂志，2013, 36(4)
[2] 唐英俊, 李华娟, 王赛妮,等. 间充质干细胞移植治疗慢性阻塞性肺疾病研究现状[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2021, 14(06):836-839.
[3] Massagué J．The transforming growth factor-beta family［J］. Annu Rev Cell Biol，1990，6: 597-641．

2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs

（1）流行病学:
2020年，全世界估计有2.51亿人患有慢性阻塞性肺病，占全球人口的3.2%。慢性阻塞性肺病是全球第三大死因，预计到2040年每年死亡人数将达到440万人 。慢性阻塞性肺病在老年人中更常见，大多数病例发生在40岁以上的人身上。从历史上看，慢性阻塞性肺病在男性中更常见。然而性别差距正在缩小，在一些国家，慢性阻塞性肺病现在在女性中更常见 [1]。
在中国，目前约有1亿慢性阻塞性肺病患者，我国每年约有80万人死于慢性阻塞性肺病相关的疾病，患病率在未来一段时间内仍将持续上涨。2018年王辰院士牵头的中国肺部健康研究显示我国40岁以上人群中慢阻肺发病率达13.7%, 较钟南山院士2007年报道的8.2%高出5.5%。但相较于其高致死率而言，慢性阻塞性肺病的诊断率却仅达5.9%，治疗率为11.7% [2-3]。

（2）目前治疗手段:
目前尚无针对慢性阻塞性肺病发生、发展有效的治疗方法，仍处于缓解患者症状的对症治疗阶段。COPD治疗主要包括以下三个方面：①减少吸烟、吸入有毒气体或粉尘等的刺激；②药物治疗：支气管舒张剂是慢阻肺的基础一线治疗药物，多首选吸入治疗。在使用1种或2种长效支气管舒张剂的基础上可以考虑联合吸入糖皮质激素治疗。③非药物治疗：非药物干预与药物治疗起到协同作用，是稳定期COPD治疗的重要组成部分，包括呼吸康复治疗、家庭氧疗、外科治疗(肺移植、外科肺减容术)等 [4-6]。
尽管目前的治疗手段可以缓解COPD症状，改善患者的生活质量，但无法阻止COPD的进展，无法修复受损的肺组织及功能，难以逆转肺功能的恶化。因此，迫切需要开发新型有效的COPD治疗策略。

（3）本产品的治疗优势：
2003年，美国学者首次将干细胞用于肺病治疗，证实干细胞可以归巢到受损肺部，降低肺部炎症和肺纤维化程度[7]。MSCs 固有的低免疫原性和良好的安全性，已经发展成为再生医学细胞治疗的主流工具之一。其中具有体外生长速度快，免疫风险小，安全性好以及容易获取的脐带间充质干细胞，在未来的研究中是合适的MSCs治疗候选物。MSCs 通过多种途径影响 COPD 的发生和发展，包括抑制气道炎症反应，减轻细胞凋亡，减少肺纤维化以及促进肺组织修复等。目前，全球已开展多项临床研究观察MSCs移植治疗，没有发生MSCs相关的严重不良事件，药效研究还在进一步研究中。一项Ⅱ期临床实验采用每次1×10⁸ cells静脉注射4次，每次间隔1个月对COPD患者进行干细胞移植治疗，结果显示C反应蛋白≥4 mg/L亚组具有一定治疗效果[8,9]。

关键文献：
[1] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组，慢性阻塞性肺疾病诊治指南( 2015 年修订版) ［S］．中华结核和呼吸杂志，2013, 36( 4)
[2] Fang L, Gao P, Bao H, Tang X, Wang B, Feng Y, Cong S, Juan J, Fan J, Lu K,Wang N, Hu Y, Wang L. Chronic obstructive pulmonary disease in China: a nationwide prevalence study. Lancet Respir Med. 2018 Jun;6(6):421-430.
[3] 周霞. 慢性阻塞性肺病全程健康管理方法分析[J]. 家庭医药, 2020, 000(001):248.
[4] 徐小元, 丁惠国, 李文刚,等. 肝硬化诊治指南[J]. 临床肝胆病杂志, 2019(11) :18-34.
[5] 韩霞, 云升. 人脐带血单个核细胞联合人脐带间充质干细胞疗法对乙型肝炎肝硬化患者肝功能,炎症程度及免疫功能的影响[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(8):7.
[6] Phinney DG, Prockop DJ. Concise review: mesenchymal stem/multipotent stromal cells: the state of transdifferentiation an d modes of tissue repair-current views［J］. Stem Cells, 2007,25(11):2896-2902.
[7] Ortiz LA, Gambelli F,et al.. Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 8;100(14):8407-11.
[8] Cruz FF, Rocco PRM. The potential of mesenchymal stem cell therapy for chronic lung disease. Expert Rev Respir Med. 2020 Jan;14(1):31-39
[9] Weiss DJ, Segal K, Casaburi R, Hayes J, Tashkin D. Effect of mesenchymal stromal cell infusions on lung function in COPD patients with high CRP levels. Respir Res. 2021 May 8;22(1):142.

3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide

根据Clinical Trials等网站查询相关研究结果，开展临床实验共计19项。间充质干细胞静脉输注可以降低患者C型反应蛋白(CRP）等炎症指标。部分研究报道，患者治疗后mMRC呼吸困难问卷评分和CAT问卷评分较基线有显著改善，COPD急性加重次数较基线期有明显降低。
澳大利亚 Mesoblast公司骨髓源异体间充质干细胞的一项II期临床试验显示，2年随访期内对疾病加重未见有积极影响，CRP≥4 mg/L亚组显示一定效果。另一项异体脐带间充质干细胞II期临床试验显示，具有一定效果；其中1项前瞻性研究显示，在改善肺功能方面具有一定效果 [1-3]。

参考文献：
[1] Cruz FF, Rocco PRM. The potential of mesenchymal stem cell therapy for chronic lung disease. Expert Rev Respir Med. 2020 Jan;14(1):31-39.
[2] Chen YT, Miao K, Zhou L, Xiong WN. Stem cell therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Chin Med J (Engl). 2021 Jun 15;134(13):1535-1545.
[3] Weiss DJ, Segal K, Casaburi R, Hayes J, Tashkin D. Effect of mesenchymal stromal cell infusions on lung function in COPD patients with high CRP levels. Respir Res. 2021 May 8;22(1):142.

4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D

aCGT细胞库：已完成细胞库(种子库、主库、工作库)建立的工艺开发、细胞库质量分析方法的开发和验证，形成了细胞库的质量标准，并建立多个符合质量标准且可用于人脐带间充质干细胞注射液中试生产的细胞库。同时，持续进行细胞库运输稳定性、存储稳定性等研究，目前存储稳定性研究已开展至60个月，显示稳定性良好。
aCGT中试生产：已完成人脐带间充质干细胞注射液中试生产的工艺开发、分析方法开发和验证，形成了以“淋巴细胞增殖抑制检测、淋巴细胞分泌TNF-α抑制、淋巴细胞分泌IL-17A抑制和IDO1活性检测”等生物学功能检测为代表的注射液质量标准；完成多批次注射液中试生产，代表批次由中国食品药品检定研究院出具质量符合合格证书。同时，中试生产批次用于运输稳定性、使用稳定性及存储稳定性等持续性研究中，目前存储稳定性研究已开展至48个月，显示稳定性良好。
aCGT临床试验IND申报：上述扎实的药学CMC研究，已支持aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗呼吸窘迫综合征（ARDS）、强直性脊柱炎（AS）、烧伤、失代偿期乙肝病毒肝硬化和慢性阻塞性肺疾病等适应证的临床试验申报，并均获得中国药监局临床默示许可IND。其中，aCGT人脐带间充质干细胞注射液治疗强直性脊柱炎（AS）以获得美国FDA的pre-IND meeting积极性回复函。
aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗更多适应症预计于2026-2027年申请获批IND。
同时，aCGT目前正在进行封闭式的全自动反应器体系工艺的开发和优化，有望在保证细胞质量的前提下，实现更低成本更大产量的工艺升级。

5. 非临床研究 Non-clinical R&D

aCGT按照治疗用生物制品1类新药申报要求完成了药理学、药代动力学和毒理学评价研究。
aCGT委托具专业资质的CRO公司上海益诺思生物技术股份有限公司完成了非临床安全评价动物实验。相关实验报告另见。
aCGT委托具专业资质的CRO公司昭衍（苏州）新药研究中心有限公司完成了非临床药效动物实验。相关实验报告另见。

药理学部分:
药效学结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞注射液对香烟烟雾+LPS诱导的SD大鼠强慢阻肺模型具有很好的治疗效果，通过抗炎调节体内免疫平衡，显著改善肺功能（p≤0.05），减轻肺组织病变。
次要药效学结果显示：aCGT人脐带间充质干细胞注射液
 对PHA 激活的PBMC 增殖有显著的抑制作用（p≤0.05）；
 对PHA激活的PBMC分泌TNF-α、IL-17A有显著抑制作用；
 对PHA激活的PBMC分泌IL-6有显著促进作用（p≤0.05）；
 对PHA激活的PBMC中T细胞亚群Th1和Th17细胞的活化和增殖有显著抑制效果（p≤0.05）；
 对PBMC中Treg细胞的活化和增殖有显著促进效果（p≤0.05）；
 对PHA 激活的PBMC增殖有显著的抑制作用（p≤0.05）。
安全药理学结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞注射液对动物中枢神经系统、血管系统和呼吸系统无明显影响。

药代动力学部分:
体内分别实验结果显示，静脉注射本品aCGT人脐带间充质干细胞注射液后，其干细胞主要分布于肺部和肝脏。

毒理学部分:
毒性实验结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞最大安全剂量为10×10⁷ cells /kg。体内外成瘤性和致瘤性实验结果表明，aCGT人脐带干细胞注射液无致癌性风险。

6. 生产能力 Production Capacity

aCGT目前委托生产的设施包括：①位于上海的CRO泉生公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间和质控实验室；②正在装修建设中的、位于中国浙江安吉的、CRO泉生公司自有的近30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间和质控实验室；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP标准车间。
同时，满足生产工艺要求的配套仪器设备均已完成设备验证等工作。
本产品aCGT人脐带间充质干细胞注射液生产周期约15天。目前年产量可达2400~3600亿细胞，可供2400~3600人次使用。aCGT正在开发中的封闭式的全自动反应器体系工艺，有望达到单批次 “千亿级细胞”的规模产量，实现更低成本更高产量的同时，年产量达到30000亿产量，满足万人次的使用。

7. 临床试验数据 Clinical Data

依照公司既定计划，本产品预计在2026年夏启动I期临床试验。

8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings

本产品已于2024年2月7日获批中国NMPA的临床试验申请（受理号：CXSL2300795；临床试验通知书编号：2024LP00374）。

本产品预计在2026年夏启动I期临床试验。
本产品计划于2026年底申请美国FDA临床试验IND。

9. 专利情况 Patent Information

人脐带间充质干细胞作为自人类存在以来就已存在的与生俱来的原代细胞，本身无专利保护。同时，人脐带间充质干细胞的分离、纯化、生产、质控等基本过程作为长期公开知识也无专利保护。为提高生产效率或质量或疗效等的各公司特有处理技术步骤和方法，各公司可能拥有其专利或保密措施。
目前，aCGT已申请获得“一种适用于脐带间充质干细胞制剂的冻存方法”等授权发明专利3项；“一种冻存袋用冻存架”等授权实用新型专利7项；“一种多层培养瓶结合的细胞培养方法”等公布状态的发明专利12项。同时，aCGT正在申请的“对建立主细胞库的源组织筛选技术和方法”专利等10余项。
专利研究表明，aCGT的“异体人脐带间充质干细胞静脉注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。