aCGT异体人脐带间充质干细胞静脉注射液治疗急性缺血性脑卒中aCGT Allogeneic Human Umbilical-cord Mesenchymal Stem Cell (hUC-MSC) Intravenous InjectionforAcute Ischemic Stroke(AIS)

1.  作用机理 Mechanism of Action

急性缺血性脑卒中（又称脑梗死、AIS）是由血栓栓塞、动脉粥样硬化病变或低灌注引起的，突发的脑部氧气供应与需求失衡，导致支配区域出现突发性神经功能缺损的神经系统急症。更具体地说，它是由血栓形成或栓塞阻塞向大脑特定区域供血的脑血管，导致该区域血流突然中断，脑组织局部缺血缺氧，触发细胞损伤级联反应，造成神经元、胶质细胞及血管内皮细胞不可逆损伤甚至坏死；其特征是急性起病，症状通常在瞬间、几分钟或几小时内达到高峰，治疗时间窗极短，尽早恢复血流是抢救的关键。通常表现为持续性、进行性加重的气流阻塞,是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展疾病，该病发生按照TOAST分型分为大动脉粥样硬化、心源性栓塞、小动脉闭塞、其他原因卒中及原因不明卒中[1]。

间充质干细胞治疗机制并非单一途径，而是多种协同作用的结果，核心目标是修复损伤、抑制继发性损害并促进神经功能恢复，作用机理总结为以下几点：①旁分泌作用：MSCs通过释放抗炎因子，抑制促炎因子减轻炎症；分泌VEGF、BDNF等，促进血管新生和神经生长，抑制胶原过度产生，促进修复；②免疫调节与抗炎：调节免疫细胞功能，抑制小胶质细胞过度活化，调节T细胞、B细胞反应，降低脑内促炎因子水平，为神经修复创造有利微环境；③促进血管新生：MSCs分泌血管生成因子，刺激内皮细胞形成新血管；增加缺血区域的血管密度，改善血流和营养供应，关键因子包括VEGF、Angiopoietin-1等；④促进神经发生与突触可塑性：刺激内源性神经干细胞增殖分化，增强神经元间的连接；损伤周边区增加新生神经元，促进轴突生长、突触形成，改善神经环路功能；⑤线粒体转移：通过细胞间连接，将健康的线粒体转移到受损的神经细胞中；直接改善缺血神经元的能量代谢，挽救濒死细胞；⑥直接分化替代：脑内微环境下分化神经细胞谱系；⑦保护血脑屏障、减轻水肿：通过调节相关蛋白表达（如AQP4），稳定血脑屏障结构；减少血管源性脑水肿，降低继发性损伤[2,3]。

间充质干细胞（MSCs）的来源及治疗机制

间充质干细胞（MSCs）在缺血性脑卒中当中部分潜在治疗作用机制

参考文献：

[1] Barlow, B., Webb, A.J., Berger, K. (2025). Acute Ischemic Stroke. In: Alzaidi, Y., Gebily, M.A. (eds) The Pharmacist's Expanded Role in Critical Care Medicine. Springer, Cham. doi: 10.1007/978-3-031-77335-8_17

[2] Choudhery MS, Arif T, Mahmood R, Harris DT. Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells in Stroke Treatment. Biomolecules. 2025 Apr 10;15(4):558. doi: 10.3390/biom15040558.

[3] Tan N, Xin W, Huang M, Mao Y. Mesenchymal stem cell therapy for ischemic stroke: Novel insight into the crosstalk with immune cells. Front Neurol. 2022 Nov 8;13:1048113. doi: 10.3389/fneur.2022.1048113.

2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs

（1）流行病学:

据世界卫生组织报告，脑卒中是全球第二大致死原因，全球每年有约1500万人发生脑卒中，仅次于心脏病，并且是最主要的致残原因之一。缺血性脑卒中(Ischemic Stroke, IS)是全球最常见的脑卒中类型，占所有脑卒中病例的大约85%，其中每年导致约640万人死亡，另有约三分之一的病例遭受永久性残疾。缺血性脑卒中的全球年发病率估计为每10万人中约182例[1]。

根据《中国急性缺血性卒中诊治指南2023》中的流行病学数据，急性缺血性卒中是我国最常见的卒中类型，占新发卒中的69.6%~72.8%。患者住院期间（中位住院时间11天）病死率为0.5%，并发症发生率为12.8%。其远期预后不容乐观：发病后3个月病死率为1.5%~3.2%，1年病死率升至3.4%~6.0%；致残率方面，发病后3个月为14.6%~23.1%，1年为13.9%~14.2%。此外，卒中复发风险较高，病后3个月卒中复发率为6.5%，1年复发率则达到10.3%[2]。

（2）目前治疗手段:

急性缺血性脑卒中的治疗是一个高度专业化、分秒必争的体系，急性期治疗的核心是静脉溶栓和机械取栓尽快再通血管，而恢复期及长期治疗的核心是规范的二级预防，针对病因用药并严格控制危险因素，治疗主要包括以下方面：①静脉溶栓：发病4.5小时内最核心的再灌注手段，能快速溶解血栓、挽救缺血半暗带；②血管内治疗（机械取栓）：适用于前循环大血管闭塞患者，可在发病6小时内进行，优点是具有更高的血管再通率和良好的功能预后率；③抗血小板治疗：是溶栓后24小时或非溶栓患者的基础治疗，能有效预防卒中复发；④基础支持治疗：是贯穿全程的治疗手段，维持生理稳定；⑤新兴疗法：神经保护剂旨在保护缺血半暗带神经元，但确切临床效益仍需更多证据；干细胞疗法与纳米技术侧重于卒中后的神经修复和再生，或实现药物的精准靶向输送，目前均处于临床前或早期临床试验阶段。[2-3]。

（3）本产品的治疗优势：

间充质干细胞治疗急性缺血性脑卒中的核心优势在于其通过旁分泌作用调节免疫、促进血管和神经再生的作用机制，以及由此带来的更宽的治疗时间窗和较高的安全性；与传统治疗仅着眼于溶解血栓或机械开通血管不同，间充质干细胞主要通过分泌大量生物活性因子（VEGF、BDNF、转化生长因子-β1等）来发挥作用。这些因子能够调节过度炎症反应、保护血脑屏障、促进微血管新生和内源性神经发生，从而为神经功能修复创造有利的微环境。最新发布的Meta分析也证实，间充质干细胞治疗能够显著改善脑梗死患者的神经功能缺损评分（NIHSS）和运动功能评分（FMA）。延长的治疗时间窗与良好的安全性：急性缺血性脑卒中的传统再灌注治疗（如静脉溶栓）严格受限于发病后数小时内，大量患者因此错过最佳治疗时机。间充质干细胞疗法有望突破这一限制，为更广泛的患者群体提供干预机会。同时，其安全性也得到了多项临床研究的支持，常见的不良反应（如发热、头痛）多为一过性和可自愈的，显示出较低的免疫原性和较好的耐受性[4-8]。

关键文献：

[1] 谢东言, 张媛, 祝刚. 缺血性脑卒中: 从机制到治疗(综述) [J]. 临床医学进展, 2024, 14(6): 838-853.doi: 10.12677/acm.2024.1461850

[2] 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性卒中诊治指南2023[J]. 中华神经科杂志, 2024, 57(6): 523-559. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20240410-00221.

[3] Powers, W. J., et al. (2019). Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke. Stroke, 50(12), e344–e418 doi: 10.1161/STR.0000000000000215.

[4] Waszczuk D, Manikandan S, Manikandan V, Stone E, Buehre S, Shore S, Panchatcharam M, Miriyala S. From Bench to Bedside: The Evolving Landscape of Stem Cell Therapies for Stroke Rehabilitation. Stem Cells Int. 2025 Dec 28;2025:3734659. doi: 10.1155/sci/3734659.

[5] Chin SP, Abd Rahim ENA, Nor Arfuzir NN. Neuroprotective effects of human umbilical cord mesenchymal stem cells (Neuroncell-EX) in a rat model of ischemic stroke are mediated by immunomodulation, blood-brain barrier integrity, angiogenesis, and neurogenesis. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2025 Apr;61(4):389-402. doi: 10.1007/s11626-025-01037-y.

[6] Rinendyaputri R, Nainggolan IM, Idrus HH, Noverina R, Ayuningtyas W, Huda F, Faried A. In vitro and In vivo Studies on Mesenchymal Stem Cells for Ischemic Stroke Therapy: A Scoping Review of The Therapeutic Effect. Stem Cells Cloning. 2025;18:45-61. doi：10.2147/SCCAA.S519338.

[7] Jiang Y, Cheng Q, Xie Y, Huang X, Yv Y, Li Y. Efficacy and safety of mesenchymal stem cells for cerebral infarction: A meta-analysis. Biomed Rep. 2026 Jan 28;24(4):41. doi: 10.3892/br.2026.2114.

[8] Moñivas Gallego E, Zurita Castillo M. Mesenchymal stem cell therapy in ischemic stroke trials. A systematic review. Regen Ther. 2024 Apr 13;27:301-306. doi: 10.1016/j.reth.2024.03.026.

3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide

根据Clinical Trials等网站查询相关研究结果，开展间充质干细胞治疗急性缺血性脑卒中的临床试验共计22项。间充质干细胞移植可以显著降低缺血性脑卒中患者血清C反应蛋白(CRP）及同型半胱氨酸(Hcy）水平，同时提高脑源性神经营养因子(BDNF）含量。部分研究报道，患者治疗后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS）评分、日常生活能力指数(Barthel Index）、运动功能评分(Fugl-Meyer）及功能独立性评分(FIM）较基线有显著改善。一项2024年发表的Meta分析显示，间充质干细胞静脉输注在改善患者改良Rankin量表评分(mRS）和Barthel指数方面优于安慰剂治疗。

中国一项脐带间充质干细胞治疗急性大脑中动脉梗死患者的MSCsⅠ期临床研究显示，治疗后患者神经功能与影像学指标显著改善：12周77.8%、24周81.3%患者mRS评分降低1–2分；患者NIHSS评分改善1–6；Barthel指数12周平均提升23.9分，24周提升31.6分；12周94.4%患者Fugl‑Meyer评分提高2–23分，24周15例患者提升1–31分；在缩小脑梗死体积、促进运动功能恢复方面具有一定效果[1-2]。

参考文献：

[1] Maged Elsayed Hassanein, Jaber Fayad, Jilan Ali Shabana, Esraa M. AlEdani, Mahmoud Tarek Hefnawy, Hazem S. Ghaith, Ahmed Negida. Efficacy and safety of intravenous mesenchymal stem cells for ischemic stroke patients, a systematic review and meta-analysis General information. doi: 10.1007/s12015-024-10787-3. 2024, Stem Cell Reviews and Reports, № 8, p. 2138-2154

[2] Wang X, Yang J, You C, Bao X, Ma L. Efficacy and Safety of Bone Marrow Derived Stem Cell Therapy for Ischemic Stroke: Evidence from Network Meta-analysis. Curr Stem Cell Res Ther. 2024;19(8):1102-1110. doi: 10.2174/1574888X18666230823094531.

[3] Junwei Hao, Lili Cui, Ming Xiao et al. Intravenous human umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for ischemic stroke (MERIT): a prospective, single arm, phase I trial, 17 November 2024, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-5396697/v1].

4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D

aCGT细胞库：已完成细胞库(种子库、主库、工作库)建立的工艺开发、细胞库质量分析方法的开发和验证，形成了细胞库的质量标准，并建立多个符合质量标准且可用于人脐带间充质干细胞注射液中试生产的细胞库。同时，持续进行细胞库运输稳定性、存储稳定性等研究，目前存储稳定性研究已开展至60个月，显示稳定性良好。

aCGT中试生产：已完成人脐带间充质干细胞注射液中试生产的工艺开发、分析方法开发和验证，形成了以“淋巴细胞增殖抑制检测、淋巴细胞分泌TNF-α抑制、淋巴细胞分泌IL-17A抑制和IDO1活性检测”等生物学功能检测为代表的注射液质量标准；完成多批次注射液中试生产，代表批次由中国食品药品检定研究院出具质量符合合格证书。同时，中试生产批次用于运输稳定性、使用稳定性及存储稳定性等持续性研究中，目前存储稳定性研究已开展至48个月，显示稳定性良好。

aCGT临床试验IND申报：上述扎实的药学CMC研究，已支持aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗呼吸窘迫综合征（ARDS）、强直性脊柱炎（AS）、烧伤、失代偿期乙肝病毒肝硬化和慢性阻塞性肺疾病等适应证的临床试验申报，并均获得中国药监局临床默示许可IND。其中，aCGT人脐带间充质干细胞注射液治疗强直性脊柱炎（AS）以获得美国FDA的pre-IND meeting积极性回复函。

aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗更多适应症预计于2026-2027年申请获批IND。

同时，aCGT目前正在进行封闭式的全自动反应器体系工艺的开发和优化，有望在保证细胞质量的前提下，实现更低成本更大产量的工艺升级。

5. 非临床研究 Non-clinical R&D

aCGT按照治疗用生物制品1类新药申报要求完成了药理学、药代动力学和毒理学评价研究。

aCGT委托具专业资质的CRO公司上海益诺思生物技术股份有限公司完成了非临床安全评价动物实验。相关实验报告另见。

aCGT委托具专业资质的CRO公司有济(天津)医药科技有限公司完成了非临床药效动物实验。相关实验报告另见。

药理学部分:

药效学结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞对线栓法制备的大鼠脑缺血再灌注模型具有显著的治疗效果，能够促进神经功能修复，改善运动功能障碍。中、高剂量治疗组在给药后14~28d显著改善模型大鼠的平衡木测试、前肢放置和前肢肌力表现（P<0.05∼0.001），并显著降低脑梗死范围（P<0.05）；低剂量组在前肢放置能力方面亦有改善作用，并呈现降低脑梗死范围的趋势，具有明确的神经保护和功能修复作用。次要药效学结果显示：aCGT人脐带间充质干细胞注射液

对PHA激活的PBMC增殖有显著的抑制作用（p≤0.05）；

对PHA激活的PBMC分泌TNF-α、IL-17A有显著抑制作用；

对PHA激活的PBMC分泌IL-6有显著促进作用（p≤0.05）。

对PHA激活的PBMC中T细胞亚群Th1和Th17细胞的活化和增殖有显著抑制效果（p≤0.05）；

对PBMC中Treg细胞的活化和增殖有显著促进效果（p≤0.05）；

对PHA激活的PBMC增殖有显著的抑制作用（p≤0.05）。

安全药理学结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞注射液对动物中枢神经系统、血管系统和呼吸系统无明显影响。

药代动力学部分:

体内分别实验结果显示，静脉注射本品aCGT人脐带间充质干细胞注射液后，其干细胞主要分布于肺部和肝脏。

毒理学部分:

毒性实验结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞最大安全剂量为10×107cells /kg。体内外成瘤性和致瘤性实验结果表明，aCGT人脐带干细胞注射液无致癌性风险。

6. 生产能力 Production Capacity

aCGT目前委托生产的设施包括：①位于上海的CRO泉生公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间和质控实验室；②正在装修建设中的、位于中国浙江安吉的、CRO泉生公司自有的近30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间和质控实验室；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP标准车间。

同时，满足生产工艺要求的配套仪器设备均已完成设备验证等工作。

本产品aCGT人脐带间充质干细胞注射液生产周期约15天。目前年产量可达2400~3600亿细胞，可供2400~3600人次使用。aCGT正在开发中的封闭式的全自动反应器体系工艺，有望达到单批次“千亿级细胞”的规模产量，实现更低成本更高产量的同时，年产量达到30000亿产量，满足万人次的使用。

7.  临床试验数据 Clinical Data

暂无

8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings

本产品计划于2026年4月向中国NMPA申请临床试验。

9. 专利情况 Patent Information

人脐带间充质干细胞作为自人类存在以来就已存在的与生俱来的原代细胞，本身无专利保护。同时，人脐带间充质干细胞的分离、纯化、生产、质控等基本过程作为长期公开知识也无专利保护。为提高生产效率或质量或疗效等的各公司特有处理技术步骤和方法，各公司可能拥有其专利或保密措施。

目前，aCGT已申请获得“一种适用于脐带间充质干细胞制剂的冻存方法”等授权发明专利3项；“一种冻存袋用冻存架”等授权实用新型专利7项；“一种多层培养瓶结合的细胞培养方法”等公布状态的发明专利12项。同时，aCGT正在申请的“对建立主细胞库的源组织筛选技术和方法”专利等10余项。

专利研究表明，aCGT的“异体人脐带间充质干细胞静脉注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。