aCGT异体人脐带间充质干细胞静脉注射液治疗类风湿性关节炎aCGT Allogeneic Human Umbilical-cord Mesenchymal Stem Cell (hUC-MSC) Intravenous InjectionforRheumatoid Arthritis(RA)
1. 作用机理 Mechanism of Action
类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是一种慢性、全身性自身免疫性疾病，主要特征是侵蚀性、对称性多关节炎，以关节滑膜炎为基本病理改变，可导致关节软骨和骨破坏，最终引起关节畸形和功能丧失。病理机制涉及免疫细胞向滑膜组织的异常浸润与激活，导致纤维样滑膜细胞（FLS）增生、血管翳形成，并分泌大量炎性细胞因子（如TNF-α、IL-6）、趋化因子和基质降解酶，最终侵袭并破坏关节软骨及骨组织；其特征是呈对称性、进行性加重的关节肿痛与功能障碍，临床表现为持续性晨僵、多关节肿胀畸形，并可累及心、肺等脏器，常规治疗（如非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药）虽能控制症状，但部分患者存在原发或继发耐药，且长期用药可能引发严重不良反应[1]。
间充质干细胞治疗机制是多种协同作用的结果，核心目标是调控免疫失衡、抑制滑膜炎症并促进组织修复，作用机理总结为以下几点：①旁分泌与免疫调节：MSCs通过分泌IL-10、TGF-β、PGE2等抗炎因子及细胞外囊泡（包括外泌体），调节T细胞、B细胞和巨噬细胞功能，诱导调节性T细胞（Treg）生成，恢复促炎（如Th17）与抗炎细胞的平衡，同时显著降低血清中ESR、CRP、RF、抗CCP抗体及炎性因子（TNF-α、IL-6）水平；②抑制滑膜细胞活化：MSCs可通过其外泌体携带的miR-320a等分子，抑制类风湿成纤维样滑膜细胞（FLS）的激活、迁移和侵袭，并在动物模型中减轻关节炎和骨损伤，同时还可下调FLS中钙粘蛋白CDH11的表达，该蛋白在滑膜炎症、细胞迁移及软骨侵蚀中起关键作用；③促进组织再生与修复：MSCs通过分泌生长因子及向关节组织趋化，直接或间接驱动受损软骨和骨组织的生物修复，但其功能可能受RA炎性微环境抑制；④改善肠道微生态：最新研究发现，MSCs外泌体联合人参皂苷Rh2可有效改善RA模型中的肠道微生态失衡，显著减轻关节炎症；⑤抑制细胞焦亡：通过调控NLRP3/Caspase-11/GSDMD-N通路，减少M1型巨噬细胞焦亡，并调控m6A甲基化以增强巨噬细胞的抗炎表型；⑥靶向迁移与局部调控：经基因工程改造（如过表达CCR2和IFN-γ）的去核MSCs，可增强向损伤关节的迁移能力，并通过分泌SEMA3E等因子促进滑膜炎消退和软骨再生[1-3]。
类风湿关节炎中间充质干细胞（MSCs）的治疗机制
参考文献：
[1] Gao YF, Zhao N, Hu CH. Harnessing mesenchymal stem/stromal cells-based therapies for rheumatoid arthritis: mechanisms, clinical applications, and microenvironmental interactions. Stem Cell Res Ther. 2025 Jul 16;16(1):379. doi: 10.1186/s13287-025-04495-z.
[2] Aghajani S, Maboudi SA, Seyhoun I, Nia RR, Shabestari AN, Sharif S, Daneshi M, Verdi J. Review of mesenchymal stem cell-derived exosomes and their potential therapeutic roles in treating rheumatoid arthritis. Mol Biol Rep. 2025 Feb 13;52(1):229. doi: 10.1007/s11033-025-10290-z.
[3] Sui Y, Pu Z, Yang N, Luo Y, Sa Y, Qi Q, Tan L, Yan Y, Si W. Engineering CCR2/IFN-γ overexpression in enucleated mesenchymal stem cells enhances therapy for rheumatoid arthritis. Commun Biol. 2025 Nov 27;8(1):1850. doi: 10.1038/s42003-025-09248-5.
2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs
（1）流行病学:
类风湿性关节炎（RA）是一种由遗传与环境因素共同触发、以慢性滑膜炎症和进行性骨破坏为核心特征的全身性自身免疫性疾病。全球约1%的人口受其影响，是临床上最常见的自身免疫病之一。根据全球流行病学数据，RA的发病率为每年每10万人18.5例，拉丁美洲地区的患病率为0.8%~1.6%。
我国的RA患病率目前为0.3%，患者总数超过500万，可发生于任何年龄，且患病率随年龄增长而上升。RA不仅导致关节疼痛、肿胀、僵硬及进行性关节畸形与功能障碍，还可累及心、肺等关节外器官，显著降低患者生活质量及生存率[1,2]。
（2）目前治疗手段:
类风湿性关节炎的治疗是一个以控制炎症、延缓关节破坏、保护功能为目标的综合管理体系，治疗主要包括以下方面：①改善病情抗风湿药：以甲氨蝶呤为代表的传统合成DMARDs是RA治疗的基石，需尽早启用并长期维持；②糖皮质激素与非甾体抗炎药：用于快速缓解症状，但需谨慎使用以避免长期应用的不良反应，如胃肠道溃疡、心血管风险及感染风险；③生物制剂与靶向合成DMARDs：包括TNF-α抑制剂、IL-6抑制剂、JAK抑制剂等，为难治性RA提供了更多选择，但部分患者仍存在原发或继发耐药，且长期用药可能增加严重感染及恶性肿瘤风险；④新兴细胞疗法：包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和间充质干细胞（MSC）疗法，后者通过免疫调节和组织修复机制，为难治性RA患者提供了新的治疗希望，但目前多数仍处于临床试验阶段[2-3]。
（3）本产品的治疗优势：
间充质干细胞治疗类风湿性关节炎的核心优势在于其通过免疫调节、抗炎及组织修复的多重协同机制，以及由此带来的改善疾病活动度、延缓关节破坏和良好的安全性。与传统治疗仅着眼于抑制炎症或单靶点阻断不同，间充质干细胞主要通过以下机制发挥作用：①旁分泌与免疫调节：MSCs通过分泌IL-10、TGF-β、PGE2等抗炎因子及细胞外囊泡，调节T细胞、B细胞和巨噬细胞功能，诱导调节性T细胞（Treg）生成，恢复促炎（如Th17）与抗炎细胞的平衡；②抑制滑膜细胞活化：MSCs可通过其外泌体携带的miR-320a等分子，抑制类风湿成纤维样滑膜细胞（FLS）的激活、迁移和侵袭，下调钙粘蛋白CDH11表达，从而减轻滑膜炎症及软骨侵蚀；③促进组织再生与修复：MSCs通过分泌生长因子及向关节组织趋化，驱动受损软骨和骨组织的生物修复；④靶向迁移与局部调控：经基因工程改造（如过表达CCR2和IFN-γ）的去核MSCs，可增强向损伤关节的迁移能力，并通过分泌SEMA3E等因子促进滑膜炎消退和软骨再生[2-4]。
关键文献：
[1] Park JK, Ghang B, Han SW, Ju JH. Current and future treatment of rheumatoid arthritis. J Rheum Dis. 2026 Jan 1;33(1):7-18. doi: 10.4078/jrd.2025.0034. Epub 2025 Oct 21.
[2] Santos Moreno P, García Salinas R, Caballero Uribe CV, Brance ML, Marín Zúcaro NM, Arrieta Vega D; Pan American League of Associations for Rheumatology recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Lancet Rheumatol. 2026 Jan;8(1):e53-e65. doi: 10.1016/S2665-9913(25)00259-0. Epub 2025 Nov 12.
[3] Carlson, D.J., Nichols, L.M. & Moreland, L.W. Emerging Therapeutics in Rheumatoid Arthritis. Curr Rheumatol Rep 28, 2 (2026). doi: 10.1007/s11926-025-01209-5.
[4] Sui Y, Pu Z, Yang N, Luo Y, Sa Y, Qi Q, Tan L, Yan Y, Si W. Engineering CCR2/IFN-γ overexpression in enucleated mesenchymal stem cells enhances therapy for rheumatoid arthritis. Commun Biol. 2025 Nov 27;8(1):1850. doi: 10.1038/s42003-025-09248-5.
3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide
根据Clinical Trials等网站查询相关研究结果，注册的MSC治疗类风湿关节炎临床试验共计17项，其中8项已完成并公布结果，多数处于I期和II期，仅1项进入II/III期。已发表的12项临床试验（涉及UC-MSC、BM-MSC、AD-MSC等来源）显示，MSC移植可显著改善患者临床症状（如增加步行距离、延长站立时间、缓解疼痛）、降低疾病活动度（DAS28评分、ACR20/50/70应答率）、改善血清学指标（ESR、CRP、RF、抗CCP、IL-6），且绝大多数研究未观察到与移植相关的严重不良事件。一项纳入42项RCT（共2,183名参与者）的系统评价与荟萃分析证实，MSC移植可改善RA、脊柱关节炎及干燥综合征，且未增加不良事件发生率，支持其在自身免疫病中的安全性。
一项由陆军军医大学团队开展的、具有重要临床意义的研究显示，患者血液中IFN-γ水平是决定MSC疗效的关键因素，通过静脉注射IFN-γ“赋能”MSC，可形成有利于其抗炎和免疫调节的微环境，使治疗有效率较常规MSC移植提升40%，5年随访证实MSC单用或联合IFN-γ均能维持稳定的安全性和疗效，且联合治疗组在1年和5年时的ACR20应答率（100% vs 50.7%；89.3% vs 44.9%）及低疾病活动度达成率（39.3% vs 8.7%；42.9% vs 8.7%）均显著优于单用组。另一项自体BM-MSC关节腔注射治疗RA膝关节炎的随机、三盲、安慰剂对照I/II期临床试验显示，治疗组在关节疼痛、功能改善及MRI评估的滑膜炎和骨髓水肿方面均显示出优于安慰剂的趋势，且耐受性良好[1-3]。
参考文献：
[1] Gao YF, Zhao N, Hu CH. Harnessing mesenchymal stem/stromal cells-based therapies for rheumatoid arthritis: mechanisms, clinical applications, and microenvironmental interactions. Stem Cell Res Ther. 2025 Jul 16;16(1):379. doi: 10.1186/s13287-025-04495-z.
[2] Sui Y, Pu Z, Yang N, Luo Y, Sa Y, Qi Q, Tan L, Yan Y, Si W. Engineering CCR2/IFN-γ overexpression in enucleated mesenchymal stem cells enhances therapy for rheumatoid arthritis. Commun Biol. 2025 Nov 27;8(1):1850. doi: 10.1038/s42003-025-09248-5.
[3] Yang Y, He X, Yao M, Li Z, Xing W, Zheng SG, Xu X. Mesenchymal stem cells combined with IFN-γ treatment versus mesenchymal stem cells monotherapy: safety and efficacy over five years extension follow-up. Stem Cell Res Ther. 2025 Nov 17;16(1):642. doi: 10.1186/s13287-025-04772-x.
4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D
aCGT细胞库：已完成细胞库(种子库、主库、工作库)建立的工艺开发、细胞库质量分析方法的开发和验证，形成了细胞库的质量标准，并建立多个符合质量标准且可用于人脐带间充质干细胞注射液中试生产的细胞库。同时，持续进行细胞库运输稳定性、存储稳定性等研究，目前存储稳定性研究已开展至60个月，显示稳定性良好。
aCGT中试生产：已完成人脐带间充质干细胞注射液中试生产的工艺开发、分析方法开发和验证，形成了以“淋巴细胞增殖抑制检测、淋巴细胞分泌TNF-α抑制、淋巴细胞分泌IL-17A抑制和IDO1活性检测”等生物学功能检测为代表的注射液质量标准；完成多批次注射液中试生产，代表批次由中国食品药品检定研究院出具质量符合合格证书。同时，中试生产批次用于运输稳定性、使用稳定性及存储稳定性等持续性研究中，目前存储稳定性研究已开展至48个月，显示稳定性良好。
aCGT临床试验IND申报：上述扎实的药学CMC研究，已支持aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗呼吸窘迫综合征。（ARDS）、强直性脊柱炎（AS）、烧伤、失代偿期乙肝病毒肝硬化和慢性阻塞性肺疾病等适应证的临床试验申报，并均获得中国药监局临床默示许可IND。其中，aCGT人脐带间充质干细胞注射液治疗强直性脊柱炎（AS）以获得美国FDA的pre-IND meeting积极性回复函。
aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗更多适应症预计于2026-2027年申请获批IND。
同时，aCGT目前正在进行封闭式的全自动反应器体系工艺的开发和优化，有望在保证细胞质量的前提下，实现更低成本更大产量的工艺升级。
5. 非临床研究 Non-clinical R&D
aCGT按照治疗用生物制品1类新药申报要求完成了药理学、药代动力学和毒理学评价研究。
aCGT委托具专业资质的CRO公司上海益诺思生物技术股份有限公司完成了非临床安全评价动物实验。相关实验报告另见。
aCGT委托具专业资质的CRO公司昭衍（苏州）新药研究中心有限公司开展非临床药效研究。
药理学部分:
大鼠类风湿关节炎模型药效学结果显示，与模型对照组相比，aStem-M®人脐带间充质干细胞注射液对牛Ⅱ型胶原诱导的Lewis大鼠类风湿关节炎模型具有一定的改善作用，具体表现为关节炎评分降低、缩爪压力值升高。
次要药效学结果显示：aCGT人脐带间充质干细胞注射液
对PHA激活的PBMC增殖有显著的抑制作用（p≤0.05）；
对PHA激活的PBMC分泌TNF-α、IL-17A有显著抑制作用；
对PHA激活的PBMC分泌IL-6有显著促进作用（p≤0.05）。
对PHA激活的PBMC中T细胞亚群Th1和Th17细胞的活化和增殖有显著抑制效果（p≤0.05）；
对PBMC中Treg细胞的活化和增殖有显著促进效果（p≤0.05）；
对PHA激活的PBMC增殖有显著的抑制作用（p≤0.05）。
安全药理学结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞注射液对动物中枢神经系统、血管系统和呼吸系统无明显影响。
药代动力学部分:
体内分别实验结果显示，静脉注射本品aCGT人脐带间充质干细胞注射液后，其干细胞主要分布于肺部和肝脏。
毒理学部分:
毒性实验结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞最大安全剂量为10×107cells /kg。体内外成瘤性和致瘤性实验结果表明，aCGT人脐带干细胞注射液无致癌性风险。
6. 生产能力 Production Capacity
aCGT目前委托生产的设施包括：①位于上海的CRO泉生公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间和质控实验室；②正在装修建设中的、位于中国浙江安吉的、CRO泉生公司自有的近30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间和质控实验室；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP标准车间。
同时，满足生产工艺要求的配套仪器设备均已完成设备验证等工作。
本产品aCGT人脐带间充质干细胞注射液生产周期约15天。目前年产量可达2400~3600亿细胞，可供2400~3600人次使用。aCGT正在开发中的封闭式的全自动反应器体系工艺，有望达到单批次“千亿级细胞”的规模产量，实现更低成本更高产量的同时，年产量达到30000亿产量，满足万人次的使用。
7. 临床试验数据 Clinical Data
暂无
8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings
本产品计划于2026年6月向中国NMPA申请临床试验。
9. 专利情况 Patent Information
人脐带间充质干细胞作为自人类存在以来就已存在的与生俱来的原代细胞，本身无专利保护。同时，人脐带间充质干细胞的分离、纯化、生产、质控等基本过程作为长期公开知识也无专利保护。为提高生产效率或质量或疗效等的各公司特有处理技术步骤和方法，各公司可能拥有其专利或保密措施。
目前，aCGT已申请获得“一种适用于脐带间充质干细胞制剂的冻存方法”等授权发明专利3项；“一种冻存袋用冻存架”等授权实用新型专利7项；“一种多层培养瓶结合的细胞培养方法”等公布状态的发明专利12项。同时，aCGT正在申请的“对建立主细胞库的源组织筛选技术和方法”专利等10余项。
专利研究表明，aCGT的“异体人脐带间充质干细胞静脉注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。