aCGT异体人脐带间充质干细胞静脉注射液治疗溃疡性结肠炎aCGT Allogeneic Human Umbilical-cord Mesenchymal Stem Cell (hUC-MSC) Intravenous InjectionforUlcerative Colitis(UC)

1.  作用机理 Mechanism of Action

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）是一种长期存在的肠道炎症问题，主要发生在直肠和大肠部位。典型症状包括反复发作的腹痛腹泻，大便常带有血、黏液或脓液等。其病理机制涉及免疫细胞异常激活向肠道黏膜浸润，导致T细胞、巨噬细胞等效应细胞功能紊乱，促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17A）过度释放，同时调节性T细胞（Treg）功能受损，造成肠上皮屏障破坏、隐窝结构破坏及黏膜持续损伤；其特征是呈慢性、复发性、进行性加重的病程，临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便、腹痛，并可伴发关节、皮肤等肠外表现，常规治疗（如氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂）虽能控制症状，但部分患者存在原发或继发失应答，且长期用药可能增加感染及恶性肿瘤风险[1-3]。

间充质干细胞治疗机制的核心目标是重建肠道免疫稳态、促进黏膜愈合与修复，作用机理总结为以下几点：①旁分泌与免疫调节：MSCs通过分泌IL-10、TGF-β、PGE2等抗炎因子及细胞外囊泡（含miRNAs），调节T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞功能，诱导调节性T细胞（Treg）生成，抑制Th1/Th17等促炎细胞应答，恢复促炎与抗炎细胞平衡；②调控T细胞介导的免疫重建：最新单细胞测序研究证实，MSCs通过抑制T细胞与B细胞、髓系细胞的异常相互作用，抑制DUOX2介导的氧化应激，实现肠道黏膜免疫重建并维持黏膜屏障完整性；③抑制促炎因子与细胞衰老：MSCs可显著降低患者血浆中IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12等促炎因子水平，同时提高IL-10/IL-17A比值，并可能通过改善细胞衰老状态发挥治疗作用；④调节先天免疫细胞功能：MSCs通过抑制树突状细胞（DCs）的成熟、迁移和抗原提呈功能，减少其诱导的炎症反应，同时调节巨噬细胞向M2抗炎表型极化；⑤保护肠上皮屏障与促进修复：MSCs通过分泌生长因子及向受损肠黏膜归巢，促进上皮细胞增殖与修复，抑制肠道透性增加，并通过调节髓过氧化物酶（MPOx）活性减轻中性粒细胞介导的肠组织损伤；⑥抑制IL-17信号通路：iPSC来源的CD146+MSCs可通过调控cGAS-STING轴抑制IL-17表达，下调多个关键枢纽基因，从而减轻结肠炎症；⑦改善肠道微生态：MSCs及其外泌体可能通过调节肠道免疫微环境间接影响肠道菌群构成，恢复菌群稳态，但其具体机制尚需进一步研究[3-7]。

MSCs调控巨噬细胞极化

IBD中MSCs治疗机制的示意图

参考文献：

[1] Song D, He C, Ocansey DKW, Wang B, Wu Y, Mao F. Mesenchymal stem cell in immunomodulation of dendritic cells: Implications for inflammatory bowel disease therapy. Autoimmun Rev. 2025 Aug 29;24(9):103861. doi: 10.1016/j.autrev.2025.103861. Epub 2025 Jun 23.

[2] Luo X, Deng J, Jiang X, Mi J, Bai Y, Zhang H, Li Y, Liu M, Cai C, Li P, Huang H, Xu Y, Qin Y, Mi Y, Ding H, Yang Z, Wu Y, Li Z, Lan L, Zhang L, Wang L, Chen G, Yue H, Luo OJ, Zhang B. Reconstitution of T cell-mediated immunity by umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in ulcerative colitis. Clin Transl Med. 2025 Aug;15(8):e70452. doi: 10.1002/ctm2.70452.

[3] 杨少鹏, 张晓岚. 间充质干细胞来源的外泌体在炎症性肠病治疗中的作用机制及应用前景 [J/OL] . 中华细胞与干细胞杂志（电子版）, 2020, 10(6) : 368-372. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2020.06.009.

[4] Tian L, Wang Y, Shen L, Zong M, Fan J, Lu Y, Cheng X, Du L, Zhang L, Xiao F. Therapeutic evaluation of iPSC-derived CD146+ mesenchymal stem cells in ulcerative colitis: biological properties and potential mechanisms. Stem Cell Res Ther. 2025 Oct 14;16(1):564. doi: 10.1186/s13287-025-04695-7.

[5] Faghih M, Moshiri M, Ahmadzadeh F, Ghasemi M, Abediankenari S. Evaluation of Inhibitory Effect of Abatacept (CTLA4-ig) and Conditioned Medium of Mesenchymal Stem Cell in an Acetic Acid-induced Mouse Model of Acute Colitis. Int J Mol Cell Med. 2023;12(2):159-171. doi: 10.22088/IJMCM.BUMS.12.2.159.

[6] 蒋子寅,韩昌鹏.间充质干细胞调控巨噬细胞极化在溃疡性结肠炎中的研究进展[J].中国中西医结合消化杂志,2023,31(11):897-902. DOI:10.3969/j.issn.1671-038X.2023.11.15.

[7] Che Z, Ye Z, Zhang X, Lin B, Yang W, Liang Y, Zeng J. Mesenchymal stem/stromal cells in the pathogenesis and regenerative therapy of inflammatory bowel diseases. Front Immunol. 2022 Aug 4;13:952071. doi: 10.3389/fimmu.2022.952071.

2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs

（1）流行病学:

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）是一种病因未明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，属于炎症性肠病（IBD）主要类型，呈全球高发与持续上升趋势。欧洲、北美地区年发病率最高可达24.3/10万、19.2/10万，欧洲患病率高达505/10万，疾病呈慢性反复发作、迁延不愈，显著增加结直肠癌风险，确诊10、20、30年累积癌变风险分别为2.1%、8.5%、17.8%，约20%-30%患者最终因内科治疗无效、激素依赖或严重并发症需接受结肠切除手术[1]。

根据《中国溃疡性结肠炎诊治指南2023（西安）》及全国流行病学数据，我国UC患病率快速攀升，2013-2016年从8.72/10万增至17.24/10万，年均增速24.20%，居亚洲前列；发病呈双峰年龄分布（15-30岁、50-70岁），男女无明显差异。我国IBD患者总数预计2025年将达150万，其中UC占比超60%，以广泛结肠型为主（42.2%），活动期患者占比46.6%，中重度病例超80%，长期复发率高、生活质量显著下降，给社会与家庭带来沉重负担[2-3]。

（2）目前治疗手段:

UC治疗以诱导缓解、维持缓解、黏膜愈合、降低复发、防治并发症、改善生活质量为核心目标，治疗呈阶梯升级模式，主要包括：①5-氨基水杨酸（5-ASA）：轻中度UC基础一线用药，口服与局部联用，用于诱导与维持缓解；②糖皮质激素：中重度活动期诱导缓解核心药物，起效快但不可长期维持，易出现依赖与不良反应；③免疫抑制剂：硫唑嘌呤、环孢素等，用于激素依赖/无效患者，起效慢、存在骨髓抑制与感染风险；④生物制剂：抗TNF-α、整合素抑制剂、抗IL-23单抗等，靶向阻断炎症通路，用于中重度难治性UC，但仍有30%~50%患者原发性无应答或继发失应答；⑤小分子靶向药：JAK抑制剂等，用于生物制剂失败病例，需警惕感染与血栓风险；⑥外科治疗：全结肠切除+回肠贮袋肛管吻合术，适用于大出血、穿孔、癌变及内科难治病例，为创伤性补救手段；⑦新兴疗法：粪菌移植、间充质干细胞治疗、靶向外泌体等，聚焦肠道屏障修复与免疫重塑，目前处于临床前或临床试验阶段。[2,3]。

（3）本产品的治疗优势：

间充质干细胞治疗UC的核心优势在于多靶点免疫调节、肠黏膜修复、广谱抗炎与良好安全性，可弥补传统药物仅抑制炎症、无法修复屏障的短板，为中重度、难治性、复发性UC提供全新路径。

核心治疗机制：MSCs不依赖免疫排斥，主要通过旁分泌发挥作用分泌VEGF、HGF、TGF-β、IL-10等生物活性因子，抑制Th1/Th17过度活化、提升Treg功能，下调TNF-α、IFN-γ、IL-6等促炎因子；保护肠黏膜屏障、促进上皮细胞再生与微血管修复；诱导巨噬细胞向M2抗炎表型极化，重塑肠道免疫微环境，实现抗炎+修复双重效应。

临床疗效明确：多项临床与Meta分析证实MSCs可显著降低UC疾病活动指数（UCDAI/Mayo评分），提升临床缓解率与黏膜愈合率，对激素抵抗、生物制剂无效的难治性UC缓解率可达40%~60%，显著降低复发风险，长期获益明确。

治疗窗宽与安全性突出：传统UC药物受限于活动期阶梯用药、难治病例选择少；MSCs适用范围更广，可用于活动期诱导、缓解期维持，也可作为手术前桥接治疗。其低免疫原性、无严重不良反应，常见不良反应多为一过性低热、乏力，可自行缓解，无长期免疫抑制风险，耐受性显著优于常规免疫抑制剂与生物制剂[4-6]。

关键文献：

[1] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 中国溃疡性结肠炎诊治指南（2023年·西安）[J]. 中华炎性肠病杂志,2024,08(01)：33-58. DOI:10.3760/cma.j.cn101480-20240123-00017.

[2] Kaplan GG, Windsor JW. The four epidemiological stages in the global evolution of inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Jan;18(1):56-66. doi: 10.1038/s41575-020-00360-x.

[3] Wang P-F, Mu S-H, JinF, Sui B-D. Mesenchymal stem cell therapy forulcerative colitis: Opportunities and challenges inprecision medicine. Clin Transl Disc. 2025;5:e70101.https://doi.org/10.1002/ctd2.70101

[4] Liu X, et al. Immunomodulatory effects of mesenchymal stem cells in ulcerative colitis: targeting macrophage polarization [J]. Stem Cells Dev,2023,32 (11):421-434.

[5] 李宪哲, 谢明颢, 练磊. 间充质干细胞治疗炎症性肠病的应用及前景[J/OL]. 中华细胞与干细胞杂志, 2019, 09(04): 236-241..

[6] Jiang X, Luo X, Cai C, Bai Y, Ding H, Yue H, Li Y, Yang Z, Zhang H, Liang Y, Peng C, Huang H, Liu M, Li Z, Shi Y, Han S, Li X, Zhang B. Umbilical cord mesenchymal stem cells in ulcerative colitis treatment: efficacy and possible mechanisms. Stem Cell Res Ther. 2024 Sep 2;15(1):272. doi: 10.1186/s13287-024-03878-y.

3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide

根据ClinicalTrials等网站查询，截至2026年2月，间充质干细胞治疗溃疡性结肠炎的注册临床试验共31项，涵盖Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱ期、Ⅲ期及真实世界研究，主要采用静脉输注、局部黏膜注射、肠系膜下动脉输注等给药方式，细胞来源以骨髓、脐带、脂肪为主；临床数据显示，MSCs静脉输注可快速降低UC患者C反应蛋白、血沉（ESR）、IL-1β、IL-6等促炎因子水平，升高IL-10、TGF-β等抗炎因子，治疗后患者Mayo评分、UCEIS内镜评分显著下降，IBDQ生活质量问卷评分明显提升，腹泻、黏液脓血便等症状缓解率达70%~80%，中重度UC患者黏膜愈合率达34%~68%，2年复发风险降低3倍，住院次数与重症发作频率明显减少。

中国一项脐带MSCsⅠ/Ⅱ期多中心研究（41例传统治疗无效患者）显示，2个月临床应答率73.2%、缓解率41.5%、43.9%患者实现黏膜愈合，治疗6个月61.0%患者获得临床应答，34.2%患者达到临床缓解；41.5%患者实现黏膜愈合；另一项Ⅰ/Ⅱ期前瞻性对照研究（34例治疗组+36例对照组）显示，治疗后3个月，MSC组临床应答/缓解率85.3%，高于对照组15.7%，MSC组中位评分持续显著下降，在6个月时达到最低点后维持稳定，MSC组内镜下溃疡和严重炎症黏膜明显改善；组织学评分也显著降低；MSC组IBDQ生活质量评分在治疗后3个月显著改善(128.6至181.9)，并优于对照组；治疗组的C反应蛋白和血沉在3个月时较基线显著下降(CRP: 0.62→0.18mg/l; ESR: 76→23mm/h)；治疗组的临床疗效（Mayo评分、IBDQ评分改善）在整个24个月的随访期内均得以维持[1,2]。

参考文献：

[1] Jiang X, Luo X, Cai C, Bai Y, Ding H, Yue H, Li Y, Yang Z, Zhang H, Liang Y, Peng C, Huang H, Liu M, Li Z, Shi Y, Han S, Li X, Zhang B. Umbilical cord mesenchymal stem cells in ulcerative colitis treatment: efficacy and possible mechanisms. Stem Cell Res Ther. 2024 Sep 2;15(1):272. doi: 10.1186/s13287-024-03878-y.

[2] Hu J, Zhao G, Zhang L, Qiao C, Di A, Gao H, Xu H. Safety and therapeutic effect of mesenchymal stem cell infusion on moderate to severe ulcerative colitis. Exp Ther Med. 2016 Nov;12(5):2983-2989. doi: 10.3892/etm.2016.3724. Epub 2016 Sep 20.

4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D

aCGT细胞库：已完成细胞库(种子库、主库、工作库)建立的工艺开发、细胞库质量分析方法的开发和验证，形成了细胞库的质量标准，并建立多个符合质量标准且可用于人脐带间充质干细胞注射液中试生产的细胞库。同时，持续进行细胞库运输稳定性、存储稳定性等研究，目前存储稳定性研究已开展至60个月，显示稳定性良好。

aCGT中试生产：已完成人脐带间充质干细胞注射液中试生产的工艺开发、分析方法开发和验证，形成了以“淋巴细胞增殖抑制检测、淋巴细胞分泌TNF-α抑制、淋巴细胞分泌IL-17A抑制和IDO1活性检测”等生物学功能检测为代表的注射液质量标准；完成多批次注射液中试生产，代表批次由中国食品药品检定研究院出具质量符合合格证书。同时，中试生产批次用于运输稳定性、使用稳定性及存储稳定性等持续性研究中，目前存储稳定性研究已开展至48个月，显示稳定性良好。

aCGT临床试验IND申报：上述扎实的药学CMC研究，已支持aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗呼吸窘迫综合征（ARDS）、强直性脊柱炎（AS）、烧伤、失代偿期乙肝病毒肝硬化和慢性阻塞性肺疾病等适应证的临床试验申报，并均获得中国药监局临床默示许可IND。其中，aCGT人脐带间充质干细胞注射液治疗强直性脊柱炎（AS）以获得美国FDA的pre-IND meeting积极性回复函。

aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗更多适应症预计于2026-2027年申请获批IND。

同时，aCGT目前正在进行封闭式的全自动反应器体系工艺的开发和优化，有望在保证细胞质量的前提下，实现更低成本更大产量的工艺升级。

5. 非临床研究 Non-clinical R&D

aCGT按照治疗用生物制品1类新药申报要求完成了药理学、药代动力学和毒理学评价研究。

aCGT委托具专业资质的CRO公司上海益诺思生物技术股份有限公司完成了非临床安全评价动物实验。相关实验报告另见。

aCGT委托具专业资质的CRO公司上海美迪西生物医药股份有限公司完成了非临床药效动物实验。相关实验报告另见。

药理学部分:

大鼠溃疡性结肠炎模型药效学结果显示，与模型对照组相比，aStem-M®人脐带间充质干细胞注射液对TNBS诱导的SD大鼠溃疡性结肠炎模型具有治疗效果，其中高剂量组（10x10^6 cells/kg）对模型动物的疾病活动指数（DAI评分）、结肠重量增加、结肠长度缩短以及结肠溃疡面积增大等关键病理指征均表现出显著的改善作用（*P<0.05, **P<0.01），且各剂量组在溃疡面积等指标上呈现出一定的量效趋势。次要药效学结果显示：aCGT人脐带间充质干细胞注射液

对PHA激活的PBMC增殖有显著的抑制作用（p≤0.05）；

对PHA激活的PBMC分泌TNF-α、IL-17A有显著抑制作用；

对PHA激活的PBMC分泌IL-6有显著促进作用（p≤0.05）。

对PHA激活的PBMC中T细胞亚群Th1和Th17细胞的活化和增殖有显著抑制效果（p≤0.05）；

对PBMC中Treg细胞的活化和增殖有显著促进效果（p≤0.05）；

对PHA激活的PBMC增殖有显著的抑制作用（p≤0.05）。

安全药理学结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞注射液对动物中枢神经系统、血管系统和呼吸系统无明显影响。

药代动力学部分:

体内分别实验结果显示，静脉注射本品aCGT人脐带间充质干细胞注射液后，其干细胞主要分布于肺部和肝脏。

毒理学部分:

毒性实验结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞最大安全剂量为10×107cells /kg。体内外成瘤性和致瘤性实验结果表明，aCGT人脐带干细胞注射液无致癌性风险。

6. 生产能力 Production Capacity

aCGT目前委托生产的设施包括：①位于上海的CRO泉生公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间和质控实验室；②正在装修建设中的、位于中国浙江安吉的、CRO泉生公司自有的近30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间和质控实验室；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP标准车间。

同时，满足生产工艺要求的配套仪器设备均已完成设备验证等工作。

本产品aCGT人脐带间充质干细胞注射液生产周期约15天。目前年产量可达2400~3600亿细胞，可供2400~3600人次使用。aCGT正在开发中的封闭式的全自动反应器体系工艺，有望达到单批次“千亿级细胞”的规模产量，实现更低成本更高产量的同时，年产量达到30000亿产量，满足万人次的使用。

7.  临床试验数据 Clinical Data

暂无

8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings

本产品计划于2026年9月向中国NMPA申请临床试验。

9. 专利情况 Patent Information

人脐带间充质干细胞作为自人类存在以来就已存在的与生俱来的原代细胞，本身无专利保护。同时，人脐带间充质干细胞的分离、纯化、生产、质控等基本过程作为长期公开知识也无专利保护。为提高生产效率或质量或疗效等的各公司特有处理技术步骤和方法，各公司可能拥有其专利或保密措施。

目前，aCGT已申请获得“一种适用于脐带间充质干细胞制剂的冻存方法”等授权发明专利3项；“一种冻存袋用冻存架”等授权实用新型专利7项；“一种多层培养瓶结合的细胞培养方法”等公布状态的发明专利12项。同时，aCGT正在申请的“对建立主细胞库的源组织筛选技术和方法”专利等10余项。

专利研究表明，aCGT的“异体人脐带间充质干细胞静脉注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。