aCGT异体人脐带间充质干细胞静脉注射液治疗间质性肺病aCGT Allogeneic Human Umbilical-cord Mesenchymal Stem Cell (hUC-MSC) Intravenous InjectionforInterstitial Lung Disease(ILD)
1. 作用机理 Mechanism of Action
间质性肺病（Interstitial Lung Disease,ILD）是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理病变，以活动性呼吸困难、限制性通气障碍、弥散功能降低等为表现的疾病总称。病理机制涉及肺泡上皮细胞反复微损伤与异常修复，导致成纤维细胞活化增殖、细胞外基质过度沉积，并伴有免疫细胞（如巨噬细胞、淋巴细胞）浸润与功能紊乱，最终破坏肺实质结构、导致气体交换功能障碍；其特征呈慢性、进行性、不可逆的病程，临床表现为进行性加重的呼吸困难、干咳和低氧血症，最终发展为呼吸衰竭，常规治疗（如糖皮质激素、免疫抑制剂、抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布）虽能延缓病情进展，但无法逆转已形成的纤维化，且常伴随明显副作用，临床需求远未得到满足[1-3]。
间充质干细胞治疗机制的核心是重建肺免疫稳态、抑制纤维化进展并促进组织修复，作用机理总结为以下几点：①旁分泌与免疫调节：MSCs通过分泌IL-10、TGF-β、PGE2、IDO等抗炎因子及细胞外囊泡（含miRNAs和功能蛋白），调节T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞功能，抑制促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）释放，诱导调节性T细胞（Treg）生成，恢复免疫稳态；②调控巨噬细胞极化：MSCs通过分泌CCL2等趋化因子，优先诱导巨噬细胞向抗炎M2表型极化，减少促纤维化基因SPP1、Trem2等的表达，从而减轻肺纤维化进程；③保护肺泡上皮与抗纤维化：MSCs来源外泌体富含与组织重建相关的蛋白（如COL1A2、VIM、ANXA2等），可直接参与肺组织的纤维化重建，下调纤维化标志物Col1a1、Fibronectin的表达；④靶向归巢与局部调控：MSCs经雾化吸入后可靶向富集于肺组织并持续存在达28天，通过旁分泌作用在局部发挥抗炎、抗纤维化效应；⑤调节T细胞介导的免疫反应：MSCs可通过CCL2-CCR2轴诱导调节性CCR2+CD4+T细胞的形成，进一步在肺组织中营造抗炎免疫微环境；⑥抑制氧化应激与细胞衰老：MSCs可减少髓过氧化物酶（MPO）活性，减轻中性粒细胞介导的肺组织损伤，并可能通过改善细胞衰老状态发挥治疗作用[4]。
MSCs可迁移至损伤肺组织，修复肺损伤
MSCs对呼吸系统疾病的治疗机制
参考文献：
[1] Huang H. [Annual progress in interstitial lung disease 2025]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2026 Jan 12;49(1):71-77. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.cn112147-20250831-00530. PMID: 41483921.
[2] 袁园园, 岳乐淇, 张华兴, 武艳, 李全海. 间充质干细胞在呼吸系统疾病模型中肺组织分布及治疗机制的研究进展[J/OL]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2024, 14(06): 374-381.
[3] 杨少鹏, 张晓岚. 间充质干细胞来源的外泌体在炎症性肠病治疗中的作用机制及应用前景 [J/OL] . 中华细胞与干细胞杂志（电子版）, 2020, 10(6) : 368-372. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2020.06.009.
[4] Yuan D, Bao Y, El-Hashash A. Mesenchymal stromal cell-based therapy in lung diseases; from research to clinic. Am J Stem Cells. 2024 Apr 25;13(2):37-58. doi: 10.62347/JAWM2040.
[5] Faghih M, Moshiri M, Ahmadzadeh F, Ghasemi M, Abediankenari S. Evaluation of Inhibitory Effect of Abatacept (CTLA4-ig) and Conditioned Medium of Mesenchymal Stem Cell in an Acetic Acid-induced Mouse Model of Acute Colitis. Int J Mol Cell Med.
2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs
（1）流行病学:
间质性肺病（ILD）是一组以肺间质炎症和纤维化为核心特征的异质性肺部疾病，涵盖200多种亚型，其中特发性肺纤维化（IPF）是最常见且最严重的类型。根据2021年全球疾病负担研究（GBD）数据，全球ILD（含结节病）的年龄标化发病率从1990年的3.77/10万上升至2021年的4.55/10万，增幅达20.7%，estimated annual percentage change (EAPC）为0.73；同期年龄标化死亡率和伤残调整生命年率（DALY）亦呈上升趋势。
1992-2021年，中国ILD患病率从22.85/10万升至46.09/10万，死亡率翻倍至0.54/10万。我国ILD患者中约2/3合并结缔组织病，IPF好发于40-70岁中老年男性，平均诊断年龄66岁，发病率随年龄增长显著升高。ILD患者远期预后差，急性加重期病死率达30%-50%，晚期多因呼吸衰竭、肺心病死亡；即使经规范治疗，患者用力肺活量（FVC）仍呈进行性下降，生活质量严重受损[1]。
（2）目前治疗手段:
间质性肺病的治疗是以延缓疾病进展、改善生活质量为目标，治疗主要包括以下方面：①抗纤维化药物：吡非尼酮和尼达尼布是目前广泛用于特发性肺纤维化的药物，但仅能延缓用力肺活量（FVC）下降，无法逆转已形成的纤维化或提高生存率；②糖皮质激素与免疫抑制剂：用于结缔组织病相关ILD（CTD-ILD）等炎症性亚型，但长期应用伴随明显副作用，且部分患者存在原发或继发失应答；③支持治疗与肺移植：氧疗、肺康复等支持手段贯穿全程，终末期患者可考虑肺移植，但供体资源有限且移植后并发症风险高；④新兴疗法：针对急性加重（AE-ILD）的治疗策略尚缺乏随机研究支持，目前以支持治疗、经验性抗生素和谨慎使用糖皮质激素为主，ECMO和机械通气用于重症患者。现有治疗均无法逆转纤维化进程，临床需求远未得到满足。[2,3]。
（3）本产品的治疗优势：
间充质干细胞治疗ILD的核心优势在于多通路协同修复、突破传统治疗局限、安全性高，与传统药物的逻辑不同，MSCs通过生物活性机制从根源改善肺部微环境、修复受损组织，具体优势如下：
机制创新性：MSCs通过“细胞接触+旁分泌”双重途径发挥作用,分泌TGF-β、IL-10、PGE2等免疫调节因子，调控先天免疫与适应性免疫：促进巨噬细胞从促炎M1型向抗炎M2型极化，抑制中性粒细胞过度激活及毒性物质释放，调节Th17/Treg平衡，阻断“炎症-纤维化”恶性循环；释放HGF、VEGF、bFGF等生长因子，促进Ⅱ型肺泡上皮细胞再生、稳定肺泡-毛细血管屏障，同时直接抑制成纤维细胞增殖与胶原沉积，实现肺组织结构修复。MSC来源细胞外囊泡通过传递microRNA等活性分子，进一步增强抗炎与抗纤维化效果。
临床疗效确切：多项临床试验证实，MSCs治疗可显著改善ILD患者肺功能与生活质量：Ⅰ期临床数据显示，雾化吸入MSC来源外泌体后，患者FVC改善率达20%-30%，6分钟步行距离平均增加52米，圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分降低27%，部分患者影像学显示纤维化病灶稳定或好转。Meta分析显示，MSCs治疗能降低患者血清中TNF-α、IL-6等促炎因子水平，提升抗炎因子IL-10表达，显著改善肺组织炎症浸润与纤维化程度。
治疗窗宽与安全性高：与传统药物仅适用早中期患者不同，MSCs对早中晚期及急性加重期均有干预潜力，可覆盖因诊断延迟错失最佳治疗时机的患者群体。临床研究证实，MSCs治疗不良反应以一过性低热、乏力为主，发生率低于10%，无严重免疫排斥或器官毒性，且低免疫原性特征使其适合重复给药。全球首款基因修饰iMSC产品“NCR101注射液”的获批，进一步验证了该疗法的临床转化潜力[4-6]。
关键文献：
[1] Si T, Shi X, Ma J, Yang J. Epidemiological analysis and temporal trends of interstitial lung diseases in global, Chinese, and Belt and Road Initiative countries: 1990-2021. Front Med (Lausanne). 2025 Aug 29;12:1620714. doi: 10.3389/fmed.2025.1620714.
[2] 特发性间质性肺炎概述. Joyce Lee, MD, MAS, University of Colorado School of Medicine Reviewed ByM. Patricia Rivera, MD, University of Rochester Medical Center.
[3] Huang H. [Annual progress in interstitial lung disease 2025]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2026 Jan 12;49(1):71-77. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.cn112147-20250831-00530. PMID: 41483921..
[4] 中盛溯源基因修饰iMSC获批临床 [EB/OL]. 合肥市工业和信息化局，2025-03-07.https://gxj.hefei.gov.cn/gyjj/yycy/18818307.html.
[5] 王艳阳, 刘 婵, 余丽梅, 何志旭. 间充质干细胞及细胞外囊泡治疗肺纤维化的现状与未来[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(25): 4079-4086..
[6] 从分型革新到精准干预，张惠兰教授系统阐述ILD诊疗四大核心进展. https://www.tjh.com.cn/api/preview/1/956/57865.
3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide
根据Clinical Trials等网站查询，有众多间充质干细胞治疗间质性肺病（ILD）的注册临床试验，涵盖Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及探索性研究，主要采用静脉输注、支气管镜下局部给药、雾化吸入等给药方式，细胞来源以骨髓、脐带、脂肪为主；临床数据显示，MSCs静脉输注可显著降低ILD患者C反应蛋白（CRP）、IL-1β、IL-6等促炎因子水平，升高IL-10、TGF-β等抗炎因子，治疗后患者用力肺活量（FVC）、一氧化碳弥散量（DLco）较基线明显改善，圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分和6分钟步行距离（6MWT）显著提升，呼吸困难等症状缓解率达60%~80%；MSCs通过旁分泌与免疫调节机制，抑制T细胞增殖活化、诱导巨噬细胞向M2抗炎表型极化、减少中性粒细胞浸润，并通过PD-1/PD-L1轴调节T细胞介导的免疫反应，从而减轻肺纤维化进程；基础研究证实，MSCs可降低纤维化标志物COL1A1、α-SMA和羟脯氨酸表达，恢复肺组织结构[1]。
中国台湾一项脐带MSCs（BU-01）治疗特发性肺纤维化（IPF）和结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）的Ⅱ期多中心研究显示，主要评估指标为48周内FVC的年递减率，次要指标包括FVC预测百分比变化、急性发作时间、无恶化生存期（PFS）、SGRQ评分变化、6MWT距离及高分辨率CT（HRCT）显示的纤维化面积百分比变化；上海爱萨尔生物正在开展脐带MSCs治疗系统性硬化症相关间质性肺病的Ⅰ期临床试验，探索其抗炎与免疫调节、抗纤维化及肺泡上皮修复的疗效；一项针对特发性肺纤维化患者的自体脂肪MSCs研究发现，患者免疫表型存在B细胞亚群减少、T细胞亚群和粒细胞增加等异常，但自体MSCs的干细胞特性、自我更新能力、分泌组内容及线粒体健康与健康对照无差异，提示自体MSCs可作为IPF治疗的可行选项；中国一项脐带MSCs外泌体雾化吸入治疗间质性肺异常（ILA）的探索性研究（n=60）于2026年1月启动，旨在评估雾化吸入给药的安全性和有效性；全球范围内，62项干细胞治疗肺纤维化的临床试验中91.9%处于早期阶段（探索性、Ⅰ期、Ⅱ期），3.2%进入Ⅲ期，4.8%进入Ⅳ期，主要研究类型为间充质干细胞（占72.5%），已完成试验结果显示MSCs在IPF和CTD-PF患者中耐受性良好，无严重不良事件报告，且与临床症状和肺功能改善相关[2,3]。
参考文献：
[1] Chen Y, Zhu H, Zhang Y, Liu M, Wu Y, Ding S, Wang D, Sun L. Mesenchymal stromal cells ameliorate systemic sclerosis-interstitial lung disease via PD-1/PD-L1 signalling axis. RMD Open. 2026 Jan 6;12(1):e006324. doi: 10.1136/rmdopen-2025-006324.
[2] Shi H, Geng R, Liu H. Stem cell therapies for pulmonary fibrosis: emerging hope through ongoing challenges. Stem Cell Res Ther. 2026 Jan 26;17(1):47. doi: 10.1186/s13287-025-04765-w.
[3] Atanasova E, Milosevic D, Bornschlegl S, Krucker KP, Jacob EK, Carmona Porquera EM, Anderson DK, Egan AM, Limper AH, Dietz AB. Normal ex vivo mesenchymal stem cell function combined with abnormal immune profiles sets the stage for informative cell therapy trials in idiopathic pulmonary fibrosis patients. Stem Cell Res Ther. 2022 Jan 31;13(1):45. doi: 10.1186/s13287-021-02692-0.
4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D
aCGT细胞库：已完成细胞库(种子库、主库、工作库)建立的工艺开发、细胞库质量分析方法的开发和验证，形成了细胞库的质量标准，并建立多个符合质量标准且可用于人脐带间充质干细胞注射液中试生产的细胞库。同时，持续进行细胞库运输稳定性、存储稳定性等研究，目前存储稳定性研究已开展至60个月，显示稳定性良好。
aCGT中试生产：已完成人脐带间充质干细胞注射液中试生产的工艺开发、分析方法开发和验证，形成了以“淋巴细胞增殖抑制检测、淋巴细胞分泌TNF-α抑制、淋巴细胞分泌IL-17A抑制和IDO1活性检测”等生物学功能检测为代表的注射液质量标准；完成多批次注射液中试生产，代表批次由中国食品药品检定研究院出具质量符合合格证书。同时，中试生产批次用于运输稳定性、使用稳定性及存储稳定性等持续性研究中，目前存储稳定性研究已开展至48个月，显示稳定性良好。
aCGT临床试验IND申报：上述扎实的药学CMC研究，已支持aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗呼吸窘迫综合征（ARDS）、强直性脊柱炎（AS）、烧伤、失代偿期乙肝病毒肝硬化和慢性阻塞性肺疾病等适应证的临床试验申报，并均获得中国药监局临床默示许可IND。其中，aCGT人脐带间充质干细胞注射液治疗强直性脊柱炎（AS）以获得美国FDA的pre-IND meeting积极性回复函。
aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗更多适应症预计于2026-2027年申请获批IND。
同时，aCGT目前正在进行封闭式的全自动反应器体系工艺的开发和优化，有望在保证细胞质量的前提下，实现更低成本更大产量的工艺升级。
5. 非临床研究 Non-clinical R&D
aCGT按照治疗用生物制品1类新药申报要求完成了药理学、药代动力学和毒理学评价研究。
aCGT委托具专业资质的CRO公司上海益诺思生物技术股份有限公司完成了非临床安全评价动物实验。相关实验报告另见。
aCGT委托具专业资质的CRO公司四川格林泰科生物科技有限公司完成了非临床药效动物实验。相关实验报告另见。
药理学部分:
小鼠间质性肺炎模型药效学结果显示，与模型对照组相比，aStem-M®人脐带间充质干细胞注射液对博来霉素诱导的C57BL/6J小鼠间质性肺病模型具有很好的治疗效果，对模型动物肺脏功能，白细胞/淋巴细胞/血小板渗出程度升高均具备显著的治疗作用（P≤0.01），且低、高剂量组具有很好的量效曲线关系。
次要药效学结果显示：aCGT人脐带间充质干细胞注射液
对PHA激活的PBMC增殖有显著的抑制作用（p≤0.05）；
对PHA激活的PBMC分泌TNF-α、IL-17A有显著抑制作用；
对PHA激活的PBMC分泌IL-6有显著促进作用（p≤0.05）。
对PHA激活的PBMC中T细胞亚群Th1和Th17细胞的活化和增殖有显著抑制效果（p≤0.05）；
对PBMC中Treg细胞的活化和增殖有显著促进效果（p≤0.05）；
对PHA激活的PBMC增殖有显著的抑制作用（p≤0.05）。
安全药理学结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞注射液对动物中枢神经系统、血管系统和呼吸系统无明显影响。
药代动力学部分:
体内分别实验结果显示，静脉注射本品aCGT人脐带间充质干细胞注射液后，其干细胞主要分布于肺部和肝脏。
毒理学部分:
毒性实验结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞最大安全剂量为10×107cells /kg。体内外成瘤性和致瘤性实验结果表明，aCGT人脐带干细胞注射液无致癌性风险。
6. 生产能力 Production Capacity
aCGT目前委托生产的设施包括：①位于上海的CRO泉生公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间和质控实验室；②正在装修建设中的、位于中国浙江安吉的、CRO泉生公司自有的近30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间和质控实验室；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP标准车间。
同时，满足生产工艺要求的配套仪器设备均已完成设备验证等工作。
本产品aCGT人脐带间充质干细胞注射液生产周期约15天。目前年产量可达2400~3600亿细胞，可供2400~3600人次使用。aCGT正在开发中的封闭式的全自动反应器体系工艺，有望达到单批次“千亿级细胞”的规模产量，实现更低成本更高产量的同时，年产量达到30000亿产量，满足万人次的使用。
7. 临床试验数据 Clinical Data
暂无
8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings
本产品计划于2026年6月向中国NMPA申请临床试验。
9. 专利情况 Patent Information
人脐带间充质干细胞作为自人类存在以来就已存在的与生俱来的原代细胞，本身无专利保护。同时，人脐带间充质干细胞的分离、纯化、生产、质控等基本过程作为长期公开知识也无专利保护。为提高生产效率或质量或疗效等的各公司特有处理技术步骤和方法，各公司可能拥有其专利或保密措施。
目前，aCGT已申请获得“一种适用于脐带间充质干细胞制剂的冻存方法”等授权发明专利3项；“一种冻存袋用冻存架”等授权实用新型专利7项；“一种多层培养瓶结合的细胞培养方法”等公布状态的发明专利12项。同时，aCGT正在申请的“对建立主细胞库的源组织筛选技术和方法”专利等10余项。
专利研究表明，aCGT的“异体人脐带间充质干细胞静脉注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。