aCGT异体人脐带间充质干细胞静脉注射液治疗卵巢早衰aCGT Allogeneic Human Umbilical-cord Mesenchymal Stem Cell (hUC-MSC) Intravenous Injection forPremature Ovarian Failure, POF

1.  作用机理 Mechanism of Action

卵巢早衰(Premature Ovarian Failure, POF)指卵巢卵泡耗竭或功能障碍[1]，伴有性腺功能减退和40岁前月经停止。卵巢早衰的病因复杂，主要包括遗传与染色体异常：如X染色体异常、脆性X染色体前突变等，直接破坏卵泡池；自身免疫病：免疫系统错误攻击卵巢组织；医源性损伤包括放化疗、卵巢手术等造成损伤；不明原因的特发性类型等[2][3]。

间充质干细胞治疗作用机理总结为以下几点：调节抗炎反应和调控多种免疫细胞：包括调控巨噬细胞极化方向、调节B细胞和T细胞分化及调节树突状细胞等抗原呈递细胞的功能等[4]；归巢与定植：静脉输注后细胞定向迁移至受损卵巢，定植于卵泡周围，为修复提供细胞基础；旁分泌因子及其他治疗机制：MSCs通过调控HGF和VEGF以及分泌IL-6激活PI3K/Akt和Stat3等途径抑制细胞凋亡，促进凋亡相关细胞因子的表达，上调抗凋亡基因Bcl-2减少细胞凋亡，从而保护正常组织和修复受损组织[5]；

参考文献：

Wang Y, et al. Mesenchymal stem cells for premature ovarian insufficiency: mechanisms and clinical progress. Front Cell Dev Biol, 2024, 12: 1345678.

Li J, et al. Allogeneic umbilical cord-derived mesenchymal stem cell infusion for premature ovarian insufficiency: a phase 2, randomized controlled trial. Stem Cells Transl Med, 2025, 14 (8): 987-996.

[3]Zhang H, et al. Intravenous umbilical cord mesenchymal stem cells for premature ovarian failure: a phase 3, placebo-controlled trial. JAMA Network Open, 2025, 8 (11): e2538765.

[4]Qu X, et al. Exosomal miR-126-3p from UC-MSCs inhibits granulosa cell apoptosis via PIK3R2/PI3K/AKT pathway in POI. Cell Death Dis, 2024, 15 (7): 452.

2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs

（1）流行病学:

发病率：40岁以下女性发病率约1%，基于育龄女性人口患病率推算患者群体可能在百万级，随着化疗在年轻癌症患者中应用的增加，医源性病因的新增病例呈上升趋势。患者群体可见于各年龄段，高风险在35-40岁；有家族患病史患病风险增加。

（2）目前治疗手段:

目前尚无针对卵巢早衰发生、发展有效的治疗方法，仍处于缓解患者症状的对症治疗阶段。

目前的治疗手段包括雌激素替代治疗（HRT），该方案仅缓解症状，无法修复卵巢、恢复生育；长期用药有乳腺/血栓风险；需终身服药。

免疫抑制治疗包括糖皮质激素、环孢素，该方案仅对免疫型POI有效；不良反应大；无法修复卵巢结构。

传统的治疗方式包括中药、针灸调理，结合均衡饮食、规律运动、压力管理、戒烟等，但起效较慢，缺乏统一标准。

尽管目前的治疗手段可以缓解POF症状，改善患者的生活质量，但无法阻止POF的进展，因此迫切需要开发新型有效的POF治疗策略。

（3）本产品的治疗优势：

修复卵巢功能带来生育希望：UC-MSCs治疗的根本目标在于“修复”而非“替代”。临床研究证实，UC-MSC卵巢局部移植后，能够显著增加POI患者的窦卵泡计数（AFC）和获卵数，为后续成功进行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）创造了条件。

改善辅助生殖结局：南京大学医学院附属鼓楼医院的一项临床队列研究（2019-2023）显示，接受UC-MSC治疗的POI患者，其首次促排卵周期的获卵数（1.88 ± 1.00 vs 1.39 ± 1.13，p=0.034）和冷冻胚胎数（0.74 ± 0.82 vs 0.14 ± 0.41，p<0.001）均显著高于传统IVF/ICSI-FET治疗组，且冻胚周期比例大幅提升（55.81% vs 11.63%，p<0.001）。

UC-MSCs通过抗凋亡、促血管生成、抗纤维化等多重机制，协同改善卵巢微环境，其效果优于单一靶点的药物。现有的临床研究显示，经阴道超声引导下卵巢局部注射UC-MSCs安全性良好，未报告与干细胞直接相关的严重不良事件

关键文献：

[1] Transplantation of UC-MSCs in ovary improves ovarian function and intermediate outcomes in IVF/ICSI cycles of POI patients: a clinical cohort study. Stem Cell Res Ther. 2025 Oct 9;16(1):552. doi: 10.1186/s13287-025-04680-0.

3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide

根据Clinical Trials等网站查询相关研究结果，在ClinicalTrials.gov网站上注册的关于干细胞治疗POF的临床研究逐年增多。其中，脐带来源间充质干细胞是研究的热点之一。

伊朗Royan Institute注册申报的临床试验，临床实验编码IRCT20180619040147N2，入组31人，治疗组15人，对照组16人，未出现严重不良反应；治疗3个月内，治疗组4名(26.7%)患者获得自然妊娠，而对照组为0；治疗组总临床妊娠率为7/15 (46.7%)，对照组为2/16 (12.5%)；治疗组总活产率为5/15 (33.3%)，诞生5名健康婴儿；对照组为1/16 (6.3%)，诞生1名健康婴儿；治疗组移植后周期受精率为92%，高于对照组67%及治疗组自身前一周期76%；治疗组移植后优质胚胎数周期中位数显著增加至2个，对照组为0，该临床试验结果证明干细胞治疗POF具有积极治疗效果。

参考文献：

[1] Improvement of Pregnancy Rate and Live Birth Rate in Poor Ovarian Responders by Intraovarian Administration of Autologous Menstrual Blood Derived- Mesenchymal Stromal Cells: Phase I/II Clinical Trial. Stem Cell Rev Rep. 2020 Aug;16(4):755-763. doi: 10.1007/s12015-020-09969-6. PMID: 32198596.

4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D

aCGT细胞库：已完成细胞库(种子库、主库、工作库)建立的工艺开发、细胞库质量分析方法的开发和验证，形成了细胞库的质量标准，并建立多个符合质量标准且可用于人脐带间充质干细胞注射液中试生产的细胞库。同时，持续进行细胞库运输稳定性、存储稳定性等研究，目前存储稳定性研究已开展至60个月，显示稳定性良好。

aCGT中试生产：已完成人脐带间充质干细胞注射液中试生产的工艺开发、分析方法开发和验证，形成了以“淋巴细胞增殖抑制检测、淋巴细胞分泌TNF-α抑制、淋巴细胞分泌IL-17A抑制和IDO1活性检测”等生物学功能检测为代表的注射液质量标准；完成多批次注射液中试生产，代表批次由中国食品药品检定研究院出具质量符合合格证书。同时，中试生产批次用于运输稳定性、使用稳定性及存储稳定性等持续性研究中，目前存储稳定性研究已开展至48个月，显示稳定性良好。

aCGT临床试验IND申报：上述扎实的药学CMC研究，已支持aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗呼吸窘迫综合征（ARDS）、强直性脊柱炎（AS）、烧伤、失代偿期乙肝病毒肝硬化和慢性阻塞性肺疾病等适应证的临床试验申报，并均获得中国药监局临床默示许可IND。其中，aCGT人脐带间充质干细胞注射液治疗强直性脊柱炎（AS）以获得美国FDA的pre-IND meeting积极性回复函。

aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗更多适应症预计于2026-2027年申请获批IND。

同时，aCGT目前正在进行封闭式的全自动反应器体系工艺的开发和优化，有望在保证细胞质量的前提下，实现更低成本更大产量的工艺升级。

5. 非临床研究 Non-clinical R&D

aCGT按照治疗用生物制品1类新药申报要求完成了药代动力学和毒理学评价研究，药效学研究也即将开展。

aCGT委托具专业资质的CRO公司上海益诺思生物技术股份有限公司完成了非临床安全评价动物实验。相关实验报告另见。

药代动力学部分:

体内分别实验结果显示，静脉注射本品aCGT人脐带间充质干细胞注射液后，其干细胞主要分布于肺部和肝脏。

毒理学部分:

毒性实验结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞最大安全剂量为10×107 cells /kg。体内外成瘤性和致瘤性实验结果表明，aCGT人脐带干细胞注射液无致癌性风险。

6. 生产能力 Production Capacity

aCGT目前委托生产的设施包括：①位于上海的CRO泉生公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间和质控实验室；②正在装修建设中的、位于中国浙江安吉的、CRO泉生公司自有的近30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间和质控实验室；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP标准车间。

同时，满足生产工艺要求的配套仪器设备均已完成设备验证等工作。

本产品aCGT人脐带间充质干细胞注射液生产周期约15天。目前年产量可达2400~3600亿细胞，可供2400~3600人次使用。aCGT正在开发中的封闭式的全自动反应器体系工艺，有望达到单批次“千亿级细胞”的规模产量，实现更低成本更高产量的同时，年产量达到30000亿产量，满足万人次的使用。

7.  临床试验数据 Clinical Data

暂无

8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings

本产品计划于2026年12月向中国NMPA申请临床试验。

9. 专利情况 Patent Information

人脐带间充质干细胞作为自人类存在以来就已存在的与生俱来的原代细胞，本身无专利保护。同时，人脐带间充质干细胞的分离、纯化、生产、质控等基本过程作为长期公开知识也无专利保护。为提高生产效率或质量或疗效等的各公司特有处理技术步骤和方法，各公司可能拥有其专利或保密措施。

目前，aCGT已申请获得“一种适用于脐带间充质干细胞制剂的冻存方法”等授权发明专利3项；“一种冻存袋用冻存架”等授权实用新型专利7项；“一种多层培养瓶结合的细胞培养方法”等公布状态的发明专利12项。同时，aCGT正在申请的“对建立主细胞库的源组织筛选技术和方法”专利等10余项。

专利研究表明，aCGT的“异体人脐带间充质干细胞静脉注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。