aCGT异体人脐带间充质干细胞静脉注射液治疗老年肌少症aCGT Allogeneic Human Umbilical-cord Mesenchymal Stem Cell (hUC-MSC) Intravenous InjectionforSarcopenia in the Elderly
1. 作用机理 Mechanism of Action
老年肌少症是一种与年龄增长有关的骨骼肌退行性疾病，其特征是骨骼肌质量减少、肌力下降和运动功能减退。早期症状隐匿，易被误认为“正常衰老”，带来乏力、易疲劳、跌倒风险升高、生活自理能力下降等危害。发病的病因包括神经-肌肉功能衰退、不良生活方式导致的身体代谢紊乱和营养摄入不足等。
间充质干细胞治疗作用机理总结为以下几点：①旁分泌作用：促进肌再生、改善肌肉微环境；MSCs分泌的多种细胞因子VEGF、IGF-1、HGF等能够促进血管和肌纤维再生[1]；②抑制肌肉分解，调节代谢平衡：MSCs可显著下调Atrogin-1、MuRF-1等肌肉萎缩相关基因，减少肌蛋白降解，改善肌肉质量；③免疫调节与抗炎：MSCs促进M2型巨噬细胞极化，降低TNFα、IL-6、IL-17等促炎因子水平，改善肌肉炎症微环境[2]；④清除衰老细胞，逆转肌肉衰老进程：MSCs能够增强细胞自噬，清除衰老肌细胞，恢复肌肉再生[3]。
参考文献：
[1] 中华细胞与干细胞杂志 (电子版) 课题组。脐带间充质干细胞外泌体调控肌卫星细胞改善老年性肌少症的机制研究 [J]. 中华细胞与干细胞杂志 (电子版), 2023, 13 (2): 98-105.
[2] Liu Y, et al. Immunomodulatory and anti-inflammatory effects of UC-MSCs in elderly patients with sarcopenia [J]. Journal of Translational Medicine, 2021, 19 (1): 389.
[3] 陈静，刘敏，周明，等。脐带间充质干细胞清除衰老细胞改善老年性肌少症的机制 [J]. 中国病理生理杂志，2023, 39 (7): 1297-1303.
2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs
（1）流行病学:
老年性肌少症随着年龄的增长，患病率逐渐增加。从统计数据来看，全球60～70岁人群肌少症患病率为5%～13%，80岁以上可达11%～50%。由于地域差异和经济发展水平等影响，我国老年人肌少症的发病率要高于全球平均水平，60岁以上老年人患病率约20.7%，80岁以上高达45.4% [2]。随着老龄化进程的持续加剧，老年性肌少症带来的跌倒、骨折和死亡风险，成为严重的公共卫生问题。
（2）目前治疗手段
老年性肌少症发病人群的特殊性导致治疗手段多以保守治疗为主，常见的治疗手段有：1、运动康复：有效但高龄衰弱患者难以坚持，依从性差，停止后快速反弹。2、营养补充：只能延缓，不能逆转肌萎缩，对严重肌少症患者效果有限。3、药物治疗：激素类药物副作用大，安全性差。在我国，大部分老年人生活在农村，因此受基层医疗水平限制，难以普及与个体化[1]。可见现有治疗均为保守性质的对症治疗，无法从根源治疗老年性肌少症。
（3）本产品的治疗优势：
我国在UC-MSCs治疗肌少症领域已有充足经验：大连医科大学、济宁医学院等完成多项动物实验与小样本临床研究证实MSCs可提高肌肉握力、降低炎症因子，同时有着良好的安全性[2]。不仅如此，在MSCs分泌外泌体、自噬、衰老细胞清除等机制研究方向处于领先水平。美国的梅奥诊所完成II期临床试验，显示12个月持续获益，已开展分泌组产品临床试验（NCT05211986）[3]。
关键文献：
[1] 张智梅，于康，刘燕萍，等。中国社区老年肌少症患病率及危险因素的 Meta 分析 [J]. 中华老年医学杂志，2021, 40 (6): 761-766.
[2] 王浩，李娟，赵雪，等。脐带间充质干细胞治疗老年性肌少症的临床试验进展 [J]. 中国老年保健医学，2024, 22 (1): 102-105.
[3] Loebel A, et al. Phase 2 clinical trial of allogeneic UC-MSCs for the treatment of sarcopenia in older adults [J]. JAMA Network Open, 2023, 6 (8): e2329645.
3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide
中国近几年加强机制的研究，逐渐加快临床治疗探索。虽然国内的样本数量多并且多样，但是III期临床数据仍不足，难以支撑治疗方案的有效性和安全性。
反观欧美在临床试验设计时更加规范、长期临床数据多，临床转化路径清晰，能够及时有效的将研究结果反馈给临床治疗。整体均处于I/II期临床阶段，统一剂量、疗程、给药途径是未来共同方向[1,2,3]。
参考文献：
[1] Nagi B, et al. Umbilical cord mesenchymal stem cell therapy for sarcopenia: a randomized double-blind placebo-controlled trial [J]. PLoS One, 2023, 18 (5): e0285672.
[2] 王浩，李娟，赵雪，等。脐带间充质干细胞治疗老年性肌少症的临床试验进展 [J]. 中国老年保健医学，2024, 22 (1): 102-105.
[3] ClinicalTrials.gov. NCT05211986: Safety and efficacy of umbilical cord mesenchymal stem cell secretome for muscle atrophy [Z]. 2022.
4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D
aCGT细胞库：已完成细胞库(种子库、主库、工作库)建立的工艺开发、细胞库质量分析方法的开发和验证，形成了细胞库的质量标准，并建立多个符合质量标准且可用于人脐带间充质干细胞注射液中试生产的细胞库。同时，持续进行细胞库运输稳定性、存储稳定性等研究，目前存储稳定性研究已开展至60个月，显示稳定性良好。
aCGT中试生产：已完成人脐带间充质干细胞注射液中试生产的工艺开发、分析方法开发和验证，形成了以“淋巴细胞增殖抑制检测、淋巴细胞分泌TNF-α抑制、淋巴细胞分泌IL-17A抑制和IDO1活性检测”等生物学功能检测为代表的注射液质量标准；完成多批次注射液中试生产，代表批次由中国食品药品检定研究院出具质量符合合格证书。同时，中试生产批次用于运输稳定性、使用稳定性及存储稳定性等持续性研究中，目前存储稳定性研究已开展至48个月，显示稳定性良好。
aCGT临床试验IND申报：上述扎实的药学CMC研究，已支持aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗呼吸窘迫综合征（ARDS）、强直性脊柱炎（AS）、烧伤、失代偿期乙肝病毒肝硬化和慢性阻塞性肺疾病等适应证的临床试验申报，并均获得中国药监局临床默示许可IND。其中，aCGT人脐带间充质干细胞注射液治疗强直性脊柱炎（AS）以获得美国FDA的pre-IND meeting积极性回复函。
aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗更多适应症预计于2026-2027年申请获批IND。
同时，aCGT目前正在进行封闭式的全自动反应器体系工艺的开发和优化，有望在保证细胞质量的前提下，实现更低成本更大产量的工艺升级。
5. 非临床研究 Non-clinical R&D
aCGT按照治疗用生物制品1类新药申报要求完成了药代动力学和毒理学评价研究，药效学研究也即将开展。
aCGT委托具专业资质的CRO公司上海益诺思生物技术股份有限公司完成了非临床安全评价动物实验。相关实验报告另见。
药代动力学部分:
体内分别实验结果显示，静脉注射本品aCGT人脐带间充质干细胞注射液后，其干细胞主要分布于肺部和肝脏。
毒理学部分:
毒性实验结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞最大安全剂量为10×107cells /kg。体内外成瘤性和致瘤性实验结果表明，aCGT人脐带干细胞注射液无致癌性风险。
6. 生产能力 Production Capacity
aCGT目前委托生产的设施包括：①位于上海的CRO泉生公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间和质控实验室；②正在装修建设中的、位于中国浙江安吉的、CRO泉生公司自有的近30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间和质控实验室；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP标准车间。
同时，满足生产工艺要求的配套仪器设备均已完成设备验证等工作。
本产品aCGT人脐带间充质干细胞注射液生产周期约15天。目前年产量可达2400~3600亿细胞，可供2400~3600人次使用。aCGT正在开发中的封闭式的全自动反应器体系工艺，有望达到单批次“千亿级细胞”的规模产量，实现更低成本更高产量的同时，年产量达到30000亿产量，满足万人次的使用。
7. 临床试验数据 Clinical Data
暂无
8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings
本产品计划于2026年9月向中国NMPA申请临床试验。
9. 专利情况 Patent Information
人脐带间充质干细胞作为自人类存在以来就已存在的与生俱来的原代细胞，本身无专利保护。同时，人脐带间充质干细胞的分离、纯化、生产、质控等基本过程作为长期公开知识也无专利保护。为提高生产效率或质量或疗效等的各公司特有处理技术步骤和方法，各公司可能拥有其专利或保密措施。
目前，aCGT已申请获得“一种适用于脐带间充质干细胞制剂的冻存方法”等授权发明专利3项；“一种冻存袋用冻存架”等授权实用新型专利7项；“一种多层培养瓶结合的细胞培养方法”等公布状态的发明专利12项。同时，aCGT正在申请的“对建立主细胞库的源组织筛选技术和方法”专利等10余项。
专利研究表明，aCGT的“异体人脐带间充质干细胞静脉注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。