aCGT异体人脐带间充质干细胞静脉注射液治疗慢加急肝衰竭aCGT Allogeneic Human Umbilical-cord Mesenchymal Stem Cell (hUC-MSC) Intravenous InjectionforAcute-on-Chronic Liver Failure(ACLF)
1. 作用机理 Mechanism of Action
慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是发生在慢性肝病基础上的急性肝功能失代偿，短期病死率高，是造成慢性肝病患者死亡的主要原因之一。ACLF不仅是临床最常见的肝衰竭类型之一，亦因其复杂的发病机制与异质性，成为当前国际研究最为集中、学术争议最为突出的肝衰竭类型。《慢加急性肝衰竭诊治指南（2025年版）》将ACLF最新定义如下：ACLF是发生在慢性肝病基础（非肝硬化、代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化）上的急性肝功能衰竭，表现为胆红素升高和凝血功能障碍，伴或不伴肝外器官功能衰竭，短期病死率高。根据ACLF起病时的临床表现，主要分为ACLFⅠ型和ACLFⅡ型【1】。
间充质干细胞治疗主要通过免疫调节、旁分泌作用、组织修复与再生、抗凋亡与抗纤维化[2-3]。免疫调节主要表现为抑制促炎因子和调节免疫细胞，诱导巨噬细胞从促炎的M1型向抗炎的M2型转变，并调节T细胞活性。旁分泌作用通过释放包含各种细胞因子（如HGF、VEGF）和外泌体（Exosomes）的“分泌组”，为肝脏修复提供营养支持并促进组织再生。间充质干细胞还可在肝脏微环境下向肝样细胞转分化并通过VEGF促进损伤区域的血供恢复，加速组织修复。此外，间充质干细胞通过抑制肝星状细胞的活化，减少胶原蛋白沉积，防止肝硬化加重，并减少功能性肝细胞的程序性死亡。
MSC治疗肝病的作用机制
参考文献：
[1] 徐曼曼、邹怀宾、段钟平等. 《慢加急性肝衰竭诊治指南（2025年版）》解读. 临床肝胆病杂志, 2025, 41(5): 844-850.
[2] YH Wang, EQ Chen. Mesenchymal Stem Cell Therapy in Acute Liver Failure. Gut Liver. 2023 Feb 27;17(5):674–683.
[3] MQYuan, X Hu, LC Yao et al. Mesenchymal Stem Cell homing to improve therapeutic efficacy in liver disease. Stem Cell Research & Therapy. 2022; 113: 179.
2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs
（1）流行病学:
慢加急性肝衰竭(ACLF)在我国住院肝硬化患者中的发病率约为24%~40%，是我国肝衰竭的主要类型，病情凶险，短期病死率高达50%~90%。近年来，由于社会、经济、医疗水平等因素影响，以及抗HBV药物、乙型肝炎疫苗的普遍应用，我国ACLF患者慢性肝病的病因构成正发生变迁，HBV感染占比逐渐减少，但目前仍占主导地位；代谢相关脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤比例逐年增加[1-2]。
（2）目前治疗手段:
慢加急性肝衰竭（ACLF）治疗强调“内科综合治疗为基础，早期人工肝辅助，适时肝移植”的综合策略。核心手段包括病因治疗（如抗病毒）、支持治疗（营养、纠正水电解质紊乱）、并发症防治（感染、肝性脑病、肝肾综合征）以及非生物型人工肝（如血浆置换）[3]。
ACLF通常在慢性肝病基础上发生，伴随严重的炎症反应和多器官功能障碍。由于发病急骤，进展快，患者短时间内会出现肝细胞大量坏死，导致短期病死率非常高。虽然目前临床上多采用保肝、抗病毒、抗感染及营养支持等基础内科治疗，但仍面临高死亡率、缺乏特异性药物、供肝短缺及多器官功能衰竭（MODS）等重大挑战。研发具备代谢功能的生物人工肝以及利用干细胞促进肝细胞再生是未来的重要方向。
（3）本产品的治疗优势：
MSC主要是通过免疫调节作用、直接抗炎作用以及促进肝细胞再生、对组织损伤进行修复的作用来治疗ACLF。MSC的这些作用特点也决定了它的作用优势，因此临床上90%的干细胞治疗都采用MSC进行治疗[4]。临床Meta分析表明，MSC治疗可提高ACLF患者的生存率，显著改善转氨酶、胆红素和白蛋白等生化指标[5]，静脉注射给药计量为0.1-1x106个干细胞每公斤体重[6]。
另外研究表明，MSC治疗后4周、8周和12周死亡率均有所降低。患者的白蛋白水平通常会提高，总胆红素（TB）水平也会降低。MSC疗法安全性高，未报告严重不良反应，使其成为一种耐受性良好、可直接使用的疗法[7]。
关键文献：
[1] 项晓刚等，最“真”慢加急性肝衰竭小鼠模型构建成功，肝脏病学杂志，2020.4.16
[2] 陈煜等. 慢加急性肝衰竭诊治指南（2025年版）, 2025, 33(04):329-339.
[3] 范祺, 李照. 慢加急性肝衰竭的肝移植治疗[J]. 器官移植, 2022, 13(3): 333-337.
[4] APASL2022丨王福生院士：间充质干细胞治疗在慢加急性肝衰竭中的应用，国际肝病网
[5] 丁航 等. 间充质干细胞对慢加急性肝衰竭治疗效果的Meta分析，临床肝胆病杂志,2024第40卷第8期
[6] HM Wang, et al., Meta-analysis on last ten years of clinical injection of bone marrow-derived and umbilical cord MSC to reverse cirrhosis or rescue patients with acute-on-chronic liver failure. Stem Cell Res Ther. 2023, Sep 23;14:267.
[7] YH Wang, EQ Chen. Mesenchymal Stem Cell Therapy in Acute Liver Failure. Gut Liver. 2023 Feb 27;17(5):674–683.
3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide
间充质干细胞（MSCs）治疗慢加急性肝衰竭（ACLF）在国内外均进入临床试验阶段，显示出较好的安全性和改善肝功能、提高生存率的潜力。有临床试验报道应用脐带干细胞剂量分别为1.0×10⁶个细胞/kg、2.0×10⁶个细胞/kg和4.0×10⁶个细胞/kg，静脉注射，每周一次，连续给药3周，以验证其安全及有效性[1]。发表于《Hepatology》杂志上的临床试验结果亦证实了间充质干细胞治疗慢加急性肝衰竭的安全性和有效性[2]。
有综述分析了7项临床试验(中国和巴西)结果显示，与接受常规治疗的患者相比，接受间充质干细胞移植的急性加重型慢性肝衰竭患者在4周和24周时MELD评分均有所降低，同时白蛋白（ALB）水平均有所改善，并显著降低了国际标准化比值（INR）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平。此外，间充质干细胞移植后没有检测到不良反应或严重不良事件[3]。
参考文献：
[1] Lina C, et al., Off-the-shelf human umbilical cord mesenchymal stromal cell product in acute-on-chronic liver failure: A multicenter phase I/II clinical trial. Chin Med J (Engl). 2025; 138(18): 2347-2349.
[2] Lin BL, Chen JF, Qiu WH, Wang KW, Xie DY, Chen XY, Liu QL, Peng L, Li JG, Mei YY, Weng WZ, Peng YW, Cao HJ, Xie JQ, Xie SB, Xiang AP, Gao ZL. Allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial. Hepatology. 2017; 66(1): 209-219.
[3] WM Lu et al., Efficacy and safety of mesenchymal stem cell therapy in acute on chronic liver failure: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Stem Cell Research & Therapy. 2025,16: 197
4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D
aCGT细胞库：已完成细胞库(种子库、主库、工作库)建立的工艺开发、细胞库质量分析方法的开发和验证，形成了细胞库的质量标准，并建立多个符合质量标准且可用于人脐带间充质干细胞注射液中试生产的细胞库。同时，持续进行细胞库运输稳定性、存储稳定性等研究，目前存储稳定性研究已开展至60个月，显示稳定性良好。
aCGT中试生产：已完成人脐带间充质干细胞注射液中试生产的工艺开发、分析方法开发和验证，形成了以“淋巴细胞增殖抑制检测、淋巴细胞分泌TNF-α抑制、淋巴细胞分泌IL-17A抑制和IDO1活性检测”等生物学功能检测为代表的注射液质量标准；完成多批次注射液中试生产，代表批次由中国食品药品检定研究院出具质量符合合格证书。同时，中试生产批次用于运输稳定性、使用稳定性及存储稳定性等持续性研究中，目前存储稳定性研究已开展至48个月，显示稳定性良好。
aCGT临床试验IND申报：上述扎实的药学CMC研究，已支持aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗呼吸窘迫综合征（ARDS）、强直性脊柱炎（AS）、烧伤、失代偿期乙肝病毒肝硬化和慢性阻塞性肺疾病等适应证的临床试验申报，并均获得中国药监局临床默示许可IND。其中，aCGT人脐带间充质干细胞注射液治疗强直性脊柱炎（AS）以获得美国FDA的pre-IND meeting积极性回复函。
aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗更多适应症预计于2026-2027年申请获批IND。
同时，aCGT目前正在进行封闭式的全自动反应器体系工艺的开发和优化，有望在保证细胞质量的前提下，实现更低成本更大产量的工艺升级。
5. 非临床研究 Non-clinical R&D
aCGT按照治疗用生物制品1类新药申报要求完成了药代动力学和毒理学评价研究，药效学研究也即将开展。
aCGT委托具专业资质的CRO公司上海益诺思生物技术股份有限公司完成了非临床安全评价动物实验。相关实验报告另见。
药代动力学部分:
体内分别实验结果显示，静脉注射本品aCGT人脐带间充质干细胞注射液后，其干细胞主要分布于肺部和肝脏。
毒理学部分:
毒性实验结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞最大安全剂量为10×107cells /kg。体内外成瘤性和致瘤性实验结果表明，aCGT人脐带干细胞注射液无致癌性风险。
6. 生产能力 Production Capacity
aCGT目前委托生产的设施包括：①位于上海的CRO泉生公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间和质控实验室；②正在装修建设中的、位于中国浙江安吉的、CRO泉生公司自有的近30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间和质控实验室；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP标准车间。
同时，满足生产工艺要求的配套仪器设备均已完成设备验证等工作。
本产品aCGT人脐带间充质干细胞注射液生产周期约15天。目前年产量可达2400~3600亿细胞，可供2400~3600人次使用。aCGT正在开发中的封闭式的全自动反应器体系工艺，有望达到单批次“千亿级细胞”的规模产量，实现更低成本更高产量的同时，年产量达到30000亿产量，满足万人次的使用。
7. 临床试验数据 Clinical Data
暂无
8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings
本产品计划于2027年3月向中国NMPA申请临床试验。
9. 专利情况 Patent Information
人脐带间充质干细胞作为自人类存在以来就已存在的与生俱来的原代细胞，本身无专利保护。同时，人脐带间充质干细胞的分离、纯化、生产、质控等基本过程作为长期公开知识也无专利保护。为提高生产效率或质量或疗效等的各公司特有处理技术步骤和方法，各公司可能拥有其专利或保密措施。
目前，aCGT已申请获得“一种适用于脐带间充质干细胞制剂的冻存方法”等授权发明专利3项；“一种冻存袋用冻存架”等授权实用新型专利7项；“一种多层培养瓶结合的细胞培养方法”等公布状态的发明专利12项。同时，aCGT正在申请的“对建立主细胞库的源组织筛选技术和方法”专利等10余项。
专利研究表明，aCGT的“异体人脐带间充质干细胞静脉注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。