aCGT异体人脐带间充质干细胞静脉注射液治疗糖尿病肾病aCGT Allogeneic Human Umbilical-cord Mesenchymal Stem Cell (hUC-MSC) Intravenous InjectionforDiabetic Nephropathy(DN)

1.  作用机理 Mechanism of Action

糖尿病肾病是糖尿病最严重的微血管并发症之一，约20%-40%的糖尿病患者会发生。它由长期高血糖导致肾小球硬化、纤维化，表现为持续性蛋白尿、高血压及肾功能进行性减退，最终可致尿毒症。早期通常无症状，需通过尿白蛋白/肌酐比值检测筛查。早期治疗可延缓进展，重点在于严格控制血糖、血压和生活方式管理。

间充质干细胞治疗糖尿病肾病的机制主要包括两条途径，一是通过恢复胰岛功能、促进胰岛细胞增殖和提高胰岛素敏感性来降低血糖；二是免疫调节、抗炎、抗氧化应激、抑制肾小球细胞凋亡、促进肾脏组织再生及血管生成等。间充质干细胞能降低机体内的炎性细胞因子水平，减轻由高血糖引发的肾脏慢性炎症反应。它们能抑制足细胞凋亡，改善肾小球基底膜增厚及肾小球硬化，减轻间质纤维化。此外，通过分泌多种生长因子（如VEGF、HGF）和外泌体，促进受损肾组织血管重建，改善局部缺氧状态。而且间充质干细胞具有向受损组织迁移的特征（归巢），可直接作用于肾脏病灶[1-4]。

MSC治疗糖尿病肾病的作用机制

参考文献：

[1] Y Wang et al., The Multi-Therapeutic Role of MSCs in Diabetic Nephropathy. Frontiers in Endocrinology. 2021, 671566.

[2] LQ Zheng et al., Mechanism of mesenchymal stem cells in treating diabetic kidney disease. Stem Cell Res Ther. 2025 Nov 11;16:629.

[3] Po-Jen Hsiao et al., The Role of Mesenchymal Stem Cells in Treating Diabetic Kidney Disease: Immunomodulatory Effects and Kidney Regeneration. Int. J. Med. Sci. 2025; 22(7): 1720-1735.

[4] J Cheng and C Zhang. Mesenchymal Stem Cell Therapy: Therapeutic Opportunities and Challenges for Diabetic Kidney Disease. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 10540..

2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs

（1）流行病学:

糖尿病是全球关注的重大慢性病之一，目前我国糖尿病患病人数居全球首位。根据国际糖尿病联盟（IDF）的数据，2019年20至79岁成年人糖尿病患病率估计为9.3%，预计到2045年将上升至10.9%。此外，20至79岁糖尿病患者人数将从2019年的4.63亿增加到2045年的7亿[1]。糖尿病肾病是糖尿病最常见的严重微血管并发症之一，近年来患病率逐年攀升，已经超越原发性肾小球疾病，成为慢性肾脏病的首位病因[2]。

有统计显示，从2011年开始，糖尿病已经超过肾小球肾炎成为我国城市居民住院患者中导致慢性肾脏病的首位病因。近期本团队的1项横断面研究表明我国农村居民中糖尿病相关慢性肾脏病的整体患病率亦高达35.5％[2-3]。

（2）目前治疗手段:

糖尿病肾病不仅患病率高，还具有较高的心脑血管并发症风险，严重影响患者的生存质量，成为糖尿病患者死亡的重要风险因素。然而，由于糖尿病肾病发生机制复杂，关于糖尿病肾病的治疗尚未取得突破性进展。常规治疗以延缓肾功能恶化和降低心血管风险为主要目标，核心策略是综合干预，包括严格控制血糖、血压（以RAAS抑制剂为首选）和血脂，采用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂等新型药物，辅以低盐低蛋白饮食、戒烟和减重。

（3）本产品的治疗优势：

干细胞治疗糖尿病肾病的核心优势在于其多重修复与调节机制，可实现肾脏组织再生、免疫调节和控制炎症[1, 4]。可显著改善蛋白尿、修复受损的肾小球及肾小管细胞，部分临床实践显示肾功能修复有效率超75%，肌酐值下降显著，为控制甚至逆转终末期肾病提供了新选择。

在目前干细胞研究中，关于间充质干细胞治疗糖尿病肾病安全性和有效性的研究是最深入的。然而，对间充质干细胞的研究大多集中在1型糖尿病上，而对肥胖或胰岛素抵抗引起的2型糖尿病肾疾病的研究还比较少。目前干细胞治疗糖尿病肾病的证据多局限于临床前模型，但2015年10月已经开始进行1项I/II期临床试验（NCT02585622），采用异体骨髓MSCs移植治疗糖尿病肾病，并从安全性、可行性、耐受性等方面验证了骨髓MSCs的初步疗效[2]。

关键文献：

[1] Y Wu et al., Mesenchymal Stem Cells: An Overview of Their Potential in Cell-Based Therapy for Diabetic Nephropathy. Stem Cells Int. 2021: 6620811.

[2] 郑文等，糖尿病肾病治疗进展，中华肾脏病杂志2020, 36(6) : 476-480.

[3] Zhang L, Long J, Jiang W, et al. Trends in chronic kidney disease in China [J]. N Engl J Med, 2016, 375(9): 905-906.

[4] Umm E Habila et al., The therapeutic effect of mesenchymal stem cells in diabetic kidney disease. J Mol Med (Berl). 2024;102 (4): 537–570.

3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide

新的临床研究表明，间充质干细胞（MSC）疗法可能通过免疫调节作用，对糖尿病肾病或肾病综合征患者产生积极的临床疗效。NEPHSTROM初步研究(NCT02585622)不仅证实了低剂量(80×10⁶)异体间充质干细胞(ORBCEL-M)在糖尿病肾病患者中的安全性，还表明该疗法可减缓估算肾小球滤过率（estimatedGlomerular Filtration Rate,eGFR）的下降速度，并通过维持循环调节性T细胞(Tregs)、降低自然杀伤T细胞水平和稳定炎症单核细胞亚群发挥免疫调节作用。值得注意的是，目前尚未就间充质干细胞的理想剂量策略达成共识[1-2]。

此外，来自MESNEPH研究（EudraCT 2016-004804-77）的新数据显示，自体骨髓间充质干细胞(BM-MSC)可安全地降低重度激素依赖性肾病综合征患儿的复发率。MSC治疗还具有免疫调节作用，包括成熟和记忆B细胞的减少以及调节性T细胞(Treg)的增加[1,3]。

参考文献：

[1] B Lu, L O Lerman. MSCs therapy for diabetic kidney disease and nephrotic syndrome. Nat Rev Nephrol. 2023 Dec;19(12):754–755.

[2] Perico Norberto et al., Safety and Preliminary Efficacy of Mesenchymal Stromal Cell (ORBCEL-M) Therapy in Diabetic Kidney Disease: A Randomized Clinical Trial (NEPHSTROM). Journal of the American Society of Nephrology. 2023, 34(10):p 1733-1751.

[3] Vivarelli M. et al. A phase 1 study of autologous mesenchymal stromal cells for severe steroid-dependent nephrotic syndrome. JCI Insight 10.1172/jci.insight.169424 (2023).

4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D

aCGT细胞库：已完成细胞库(种子库、主库、工作库)建立的工艺开发、细胞库质量分析方法的开发和验证，形成了细胞库的质量标准，并建立多个符合质量标准且可用于人脐带间充质干细胞注射液中试生产的细胞库。同时，持续进行细胞库运输稳定性、存储稳定性等研究，目前存储稳定性研究已开展至60个月，显示稳定性良好。

aCGT中试生产：已完成人脐带间充质干细胞注射液中试生产的工艺开发、分析方法开发和验证，形成了以“淋巴细胞增殖抑制检测、淋巴细胞分泌TNF-α抑制、淋巴细胞分泌IL-17A抑制和IDO1活性检测”等生物学功能检测为代表的注射液质量标准；完成多批次注射液中试生产，代表批次由中国食品药品检定研究院出具质量符合合格证书。同时，中试生产批次用于运输稳定性、使用稳定性及存储稳定性等持续性研究中，目前存储稳定性研究已开展至48个月，显示稳定性良好。

aCGT临床试验IND申报：上述扎实的药学CMC研究，已支持aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗呼吸窘迫综合征（ARDS）、强直性脊柱炎（AS）、烧伤、失代偿期乙肝病毒肝硬化和慢性阻塞性肺疾病等适应证的临床试验申报，并均获得中国药监局临床默示许可IND。其中，aCGT人脐带间充质干细胞注射液治疗强直性脊柱炎（AS）以获得美国FDA的pre-IND meeting积极性回复函。

aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗更多适应症预计于2026-2027年申请获批IND。

同时，aCGT目前正在进行封闭式的全自动反应器体系工艺的开发和优化，有望在保证细胞质量的前提下，实现更低成本更大产量的工艺升级。

5. 非临床研究 Non-clinical R&D

aCGT按照治疗用生物制品1类新药申报要求完成了药代动力学和毒理学评价研究，药效学研究也即将开展。

aCGT委托具专业资质的CRO公司上海益诺思生物技术股份有限公司完成了非临床安全评价动物实验。相关实验报告另见。

药代动力学部分:

体内分别实验结果显示，静脉注射本品aCGT人脐带间充质干细胞注射液后，其干细胞主要分布于肺部和肝脏。

毒理学部分:

毒性实验结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞最大安全剂量为10×107cells /kg。体内外成瘤性和致瘤性实验结果表明，aCGT人脐带干细胞注射液无致癌性风险。

6. 生产能力 Production Capacity

aCGT目前委托生产的设施包括：①位于上海的CRO泉生公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间和质控实验室；②正在装修建设中的、位于中国浙江安吉的、CRO泉生公司自有的近30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间和质控实验室；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP标准车间。

同时，满足生产工艺要求的配套仪器设备均已完成设备验证等工作。

本产品aCGT人脐带间充质干细胞注射液生产周期约15天。目前年产量可达2400~3600亿细胞，可供2400~3600人次使用。aCGT正在开发中的封闭式的全自动反应器体系工艺，有望达到单批次“千亿级细胞”的规模产量，实现更低成本更高产量的同时，年产量达到30000亿产量，满足万人次的使用。

7.  临床试验数据 Clinical Data

暂无

8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings

本产品计划于2027年3月向中国NMPA申请临床试验。

9. 专利情况 Patent Information

人脐带间充质干细胞作为自人类存在以来就已存在的与生俱来的原代细胞，本身无专利保护。同时，人脐带间充质干细胞的分离、纯化、生产、质控等基本过程作为长期公开知识也无专利保护。为提高生产效率或质量或疗效等的各公司特有处理技术步骤和方法，各公司可能拥有其专利或保密措施。

目前，aCGT已申请获得“一种适用于脐带间充质干细胞制剂的冻存方法”等授权发明专利3项；“一种冻存袋用冻存架”等授权实用新型专利7项；“一种多层培养瓶结合的细胞培养方法”等公布状态的发明专利12项。同时，aCGT正在申请的“对建立主细胞库的源组织筛选技术和方法”专利等10余项。

专利研究表明，aCGT的“异体人脐带间充质干细胞静脉注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。