aCGT异体人脐带间充质干细胞静脉注射液治疗干燥综合征aCGT Allogeneic Human Umbilical-cord Mesenchymal Stem Cell (hUC-MSC) Intravenous InjectionforSjögren's Syndrome(SS)
1. 作用机理 Mechanism of Action
干燥综合征（Sjögren syndrome，SS）是一种系统性自身免疫性疾病，以淋巴细胞增殖、外分泌腺进行性破坏和自身抗体的存在为特征。SS常见的临床表现为干燥、疲劳及肌肉骨骼疼痛等，亦可出现全身症状。SS可分为原发性和继发性，不合并其他结缔组织病的SS称为原发性干燥综合征，继发性干燥综合征往往是其他结缔组织疾病诊断明确基础上而继发的口眼干燥等症状，常见的结缔组织病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎等［1-3］。
间充质干细胞治疗干燥综合征（SS）主要通过其强大的免疫调节和组织修复能力发挥作用。其核心机理包括：重塑免疫系统、抑制过度的炎症反应、增加Treg细胞、促进外分泌腺（涎腺、泪腺）结构修复与功能恢复，从而显著改善患者唾液和泪液分泌，降低疾病活动指数。间充质干细胞能抑制免疫系统中的炎症反应，通过减少Th17和滤泡辅助T细胞（Tfh）的活性，同时促进调节性T细胞（Treg）和辅助性T细胞2（Th2）的发育，纠正干燥综合征中失衡的免疫环境。此外，间充质干细胞归巢至受损的唾液腺和泪腺，不仅直接抑制腺体内的淋巴细胞浸润，还通过分泌细胞因子减少局部炎症，阻止腺体进行性破坏［4］。
MSC治疗干燥综合症的分子作用机制
参考文献：
[1] 干燥综合征病证结合诊疗指南，中华中医药学会风湿病分会，中医杂志 2024 年 2 月第 65 卷第 4 期
[2] 张文， 厉小梅， 徐东，等. 原发性干燥综合征诊疗规范 ［J］. 中华内科杂志，2020, 59(4): 269-270.
[3] RAMOS-CASALS M， BRITO-ZERÓN P， BOMBARD⁃ IERI S， et al. EULAR recommendations for the management of Sjögren's syndrome with topical and systemic therapies［J］. Ann Rheum Dis， 2020, 79(1): 3-18.
[4] Najwa Chihaby et al., Treatment of Sjögren's syndrome with Mesenchymal Stem Cells: A Systematic Review. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(19), 10474.
2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs
（1）流行病学:
流行病学调查显示干燥综合征为全球性疾病，我国人群患病率约为0.29%~0.77%，主要好发于中老年女性，老年女性患病率可高达3%~4%。全球发病率大致为0.5%~1%。该病女性发病率远高于男性，约为9.9:1，好发于45~55岁[1-2]。
（2）目前治疗手段:
本病的诊断除口眼干的表现外更有赖于免疫学的检测，治疗亦需结合个体临床情况。在中国，干燥综合征的规范化诊断和治疗落后于其他常见的风湿性疾病，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。由于干燥综合征尚无满意的治疗措施，无论是干燥、疲乏、疼痛或内脏器官损害均缺乏经循证医学论证的有效药物，现使用的药物多为经验性治疗，或借鉴类似病变的治疗。不同的内脏损害又因其部位、病理改变、病变范围及对药物治疗反应的不同而疗效不一，因此，在阶段治疗后应根据干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI)评估表和干燥综合征患者自我报告指数（ESSPRI）进行评估以利长远治疗[2]。
（3）本产品的治疗优势：
间充质干细胞（MSCs）治疗干燥综合征的优势在于其独特的免疫调节和组织修复能力。MSCs能有效抑制过度活跃的免疫系统、修复受损的唾液腺/泪腺组织、提高患者生活质量，且具有来源广泛、安全性高、通过归巢效应在病灶部位作用等优势，有望逆转口干、眼干等临床症状。
初步临床试验表明，脐带间充质干细胞（UC-MSCs）通过静脉输注，能有效增加患者唾液流率、改善眼干口干症状，显著降低干燥综合征疾病活动指数（SSDAI），且安全性良好。有临床试验选取应用糖皮质激素及免疫抑制剂后疗效不佳的24例原发性干燥综合征患者（11例患者唾液腺受损，13例患者存在多器官受累），按1×106/kg标准静脉输注同种异体UC-MSCs后，所有患者病情在不同程度上均有所好转，同时发现UC-MSCs输注后血浆抗SSA、抗SSB抗体数目大幅度减少，起到抑制Tfh的分化及功能发挥的作用[3-4]。
关键文献：
[1] 干燥综合征病证结合诊疗指南，中华中医药学会风湿病分会，中医杂志 2024 年 2 月第 65 卷第 4 期
[2] 张文， 厉小梅， 徐东，等. 原发性干燥综合征诊疗规范 ［J］. 中华内科杂志，2020, 59(4): 269-270.
[3] 李欣，李芳，李小峰. 间充质干细胞治疗原发性干燥综合征的研究进展。中华临床医师杂志(电子版)2015年9月第9卷第17期
[4] Xu J, Wang D, Liu D, et al. Allogeneic mesenchymal stem cell treatment alleviates experimental and clinical Sjögren syndrome[J]. Blood, 2012, 120(15): 3142-3151.
3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide
南京大学眼科开展的初期临床试验结果显示在非特异性干眼症（NSDE）和特异性干眼症（SSDE）患者中，使用间充质干细胞（MSC）滴眼液治疗后，大多数症状和体征均有显著改善，尤其是在泪液分泌量以及睑板腺阻塞缓解方面。泪液蛋白质组学分析表明，MSC滴眼液的疗效与抑制NSDE和SSDE组中由辅助性T细胞17（Th17）细胞引起的炎症有关。且治疗和随访期间未报告严重不良事件[1]。亦有临床一二期三盲随机试验结果证实MSC衍生的细胞外囊泡滴眼液治疗干燥综合征相关干眼症的安全性和巨大的治疗潜力[2]。
丹麦哥本哈根大学医院Rigshospitalet开展的双盲随机临床试验评估了同种异体脂肪来源间充质干细胞(ASC)注射到泪腺(LG)治疗干燥综合征(SS)继发性干眼症(DED)的疗效，结果显示干细胞治疗后干眼症的主观和客观体征及症状均有所改善[3]。此外，Clinical Trials网站查询显示Rigshospitalet于2025年提交了一项1期临床试验(NCT06805448)申请，将脂肪来源的MSC直接注射到唾液腺中，以改善严重的干燥症状[4]。
参考文献：
[1] D Zhang, et al., A first-in-human, prospective pilot trial of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell eye drops therapy for patients with refractory non-Sjögren's and Sjögren's syndrome dry eye disease. Stem Cell Res Ther. 2025 Apr 23; 16(1):202.
[2] Azam Habibi et al., Efficacy of topical mesenchymal stem cell exosome in Sjögren's syndrome-related dry eye: a randomized clinical trial. BMC Ophthalmol. 2025; 25(1):299.
[3] Michael Møller-Hansen et al, Allogeneic mesenchymal stem cell therapy for dry eye disease in patients with Sjögren's syndrome: A randomized clinical trial. The Ocular Surface Volume 31, January 2024, Pages 1-8.
[4] Study Details | NCT06805448 | Intraglandular Treatment With Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells in Patients With Xerostomia Due to Sjögren's Disease | ClinicalTrials.gov
4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D
aCGT细胞库：已完成细胞库(种子库、主库、工作库)建立的工艺开发、细胞库质量分析方法的开发和验证，形成了细胞库的质量标准，并建立多个符合质量标准且可用于人脐带间充质干细胞注射液中试生产的细胞库。同时，持续进行细胞库运输稳定性、存储稳定性等研究，目前存储稳定性研究已开展至60个月，显示稳定性良好。
aCGT中试生产：已完成人脐带间充质干细胞注射液中试生产的工艺开发、分析方法开发和验证，形成了以“淋巴细胞增殖抑制检测、淋巴细胞分泌TNF-α抑制、淋巴细胞分泌IL-17A抑制和IDO1活性检测”等生物学功能检测为代表的注射液质量标准；完成多批次注射液中试生产，代表批次由中国食品药品检定研究院出具质量符合合格证书。同时，中试生产批次用于运输稳定性、使用稳定性及存储稳定性等持续性研究中，目前存储稳定性研究已开展至48个月，显示稳定性良好。
aCGT临床试验IND申报：上述扎实的药学CMC研究，已支持aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗呼吸窘迫综合征（ARDS）、强直性脊柱炎（AS）、烧伤、失代偿期乙肝病毒肝硬化和慢性阻塞性肺疾病等适应证的临床试验申报，并均获得中国药监局临床默示许可IND。其中，aCGT人脐带间充质干细胞注射液治疗强直性脊柱炎（AS）以获得美国FDA的pre-IND meeting积极性回复函。
aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗更多适应症预计于2026-2027年申请获批IND。
同时，aCGT目前正在进行封闭式的全自动反应器体系工艺的开发和优化，有望在保证细胞质量的前提下，实现更低成本更大产量的工艺升级。
5. 非临床研究 Non-clinical R&D
aCGT按照治疗用生物制品1类新药申报要求完成了药代动力学和毒理学评价研究，药效学研究也即将开展。
aCGT委托具专业资质的CRO公司上海益诺思生物技术股份有限公司完成了非临床安全评价动物实验。相关实验报告另见。
药代动力学部分:
体内分别实验结果显示，静脉注射本品aCGT人脐带间充质干细胞注射液后，其干细胞主要分布于肺部和肝脏。
毒理学部分:
毒性实验结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞最大安全剂量为10×107cells /kg。体内外成瘤性和致瘤性实验结果表明，aCGT人脐带干细胞注射液无致癌性风险。
6. 生产能力 Production Capacity
aCGT目前委托生产的设施包括：①位于上海的CRO泉生公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间和质控实验室；②正在装修建设中的、位于中国浙江安吉的、CRO泉生公司自有的近30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间和质控实验室；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP标准车间。
同时，满足生产工艺要求的配套仪器设备均已完成设备验证等工作。
本产品aCGT人脐带间充质干细胞注射液生产周期约15天。目前年产量可达2400~3600亿细胞，可供2400~3600人次使用。aCGT正在开发中的封闭式的全自动反应器体系工艺，有望达到单批次“千亿级细胞”的规模产量，实现更低成本更高产量的同时，年产量达到30000亿产量，满足万人次的使用。
7. 临床试验数据 Clinical Data
暂无
8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings
本产品计划于2027年3月向中国NMPA申请临床试验。
9. 专利情况 Patent Information
人脐带间充质干细胞作为自人类存在以来就已存在的与生俱来的原代细胞，本身无专利保护。同时，人脐带间充质干细胞的分离、纯化、生产、质控等基本过程作为长期公开知识也无专利保护。为提高生产效率或质量或疗效等的各公司特有处理技术步骤和方法，各公司可能拥有其专利或保密措施。
目前，aCGT已申请获得“一种适用于脐带间充质干细胞制剂的冻存方法”等授权发明专利3项；“一种冻存袋用冻存架”等授权实用新型专利7项；“一种多层培养瓶结合的细胞培养方法”等公布状态的发明专利12项。同时，aCGT正在申请的“对建立主细胞库的源组织筛选技术和方法”专利等10余项。
专利研究表明，aCGT的“异体人脐带间充质干细胞静脉注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。