aCGT异体人脐带间充质干细胞静脉注射液治疗糖尿病勃起功能障礙aCGT Allogeneic Human Umbilical-cord Mesenchymal Stem Cell (hUC-MSC) Intravenous Injection forDiabetic Erectile Dysfunction (ED)

1.  作用机理 Mechanism of Action

勃起功能障碍（ED）是糖尿病（DM）的常见并发症，对患者的健康相关生活品质和心理社会功能都有显著的负面影响[1]。流行病学数据显示，糖尿病族群中ED的盛行率比年龄相符的血糖正常人高3.5倍以上[2]。糖尿病性ED的病因本质上是多因素的，源自于全身性代谢紊乱的协同作用[3]。其病理生理特征是多种相互关联的机制的汇聚，包括内皮功能障碍、动脉粥状硬化加速、自主神经和周围神经病变、海绵体结构改变、内分泌失调以及心理因素[4,5]。

间质干细胞(MSC)治疗糖尿病性勃起功能障碍(DED)的主要机制是透过旁分泌讯号传导，即注射的细胞分泌生物活性因子来修复受损的阴茎组织，而不是透过直接分化来取代受损组织[6]。其核心机制包括：血管生成和血管修复：MSC释放促血管生成因子，如VEGF和bFGF，这些因子刺激新血管的形成并再生受损的内皮细胞[7,8]。这可以恢复eNOS-cGMP-NO讯号通路，该通路对于血液流入阴茎海绵体至关重要[9]。

神經再生：MSC分泌神經營養因子，如BDNF和NGF，這些因子促進海綿體神經的修復[10]。這可以改善神經傳導，而糖尿病性神經病變通常會損害神經傳導。

抗纖維化和抗凋亡作用：MSCs透過下調TGF-β1和抑制平滑肌細胞凋亡來減少海綿體纖維化[11]。近期研究也強調了它們在抑制海綿體平滑肌鐵死亡（鐵依賴性細胞死亡）中的作用[12]。

外泌體遞送：這種治療作用很大程度上是由細胞外囊泡（外泌體）介導的，外泌體遞送功能性miRNA（例如miR-21-5p）以減少氧化壓力並恢復平滑肌含量[13]。

代謝調節：一些臨床研究觀察到治療後血糖水平系統性下降，顯示MSCs也可能有助於穩定潛在的糖尿病環境[14]。

参考文献：

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2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs

（1）流行病学:

DED的流行病学研究揭示了一个重大的公共卫生挑战，因为与非糖尿病男性相比，糖尿病男性患此病的风险高出约3.5倍。全球盛行率极高，通常在52.5%至75%之间，且发病年龄比一般人早10-15年[1]。DED的发生发展是由多种独立危险因子交互作用所致，其中最显著的是病程、年龄增长和血糖控制不佳（糖化血红蛋白HbA1c升高），这些因素会加剧全身性损害[2]。此外，该族群的DED常合并高血压、肥胖以及神经病变和视网膜病变等微血管并发症。除了对身体的影响外，DED也是隐性心血管疾病的重要预警讯号，通常先于重大心脏事件发生。尽管DED对心理健康和生活品质有着深远的影响，但由于社会污名和临床筛检方面的不足，DED的报告率和治疗率仍然严重偏低。（2）目前治疗手段: DED的临床治疗需要采用分层、多模式策略，首先是积极的生活方式介入和血糖控制优化，因为HbA1c水平的改善是延缓血管和神经退化的基础。口服PDE5抑制剂，如西地那非和他达拉非，仍是首选药物[3]；然而，糖尿病患者对这些药物的反应率通常较低，往往需要过渡到第二线治疗[4]。第二線治療包括真空勃起裝置（VED），它提供了一種非藥物的機械解決方案，以及陰莖海綿體內注射（ICI）血管活性藥物，如前列地爾，即使在晚期病例中，其成功率也超過80%[5,6]。對於藥物或機械療法無效的難治性勃起功能障礙患者，手術植入陰莖假體是最終的三線治療方案[7]，但術前需要嚴格監測血糖以降低感染風險。此外，低強度體外震波療法（LI-ESWT）等新興療法越來越多地用於促進血管新生，而當合併性腺功能減退症時，則需合併睪固酮替代療法以提高整體治療效果[8]。

（3）本产品的治疗优势：

臨床試驗已證實，海綿體內注射MSC療法是一種安全且耐受性良好的糖尿病勃起功能障礙修復治療方法，高達67%的患者性功能已顯著改善[9]。主要療效指標包括國際勃起功能指數-5（IIEF-5）評分和勃起硬度（EHS）評分的顯著提高，且通常在治療6個月時達到高峰[10]。多普勒超音波的客觀測量結果通常顯示峰值收縮期速度（PSV）增強，證實陰莖組織血流改善[10]。此外，一些研究也觀察到繼發性代謝獲益，例如治療後血糖值的暫時性降低。雖然治療效果可持續長達12個月，但研究表明，療效在24個月時逐漸減弱，這提示維持治療或重複注射可能對長期療效至關重要。不良反應通常僅限於輕微、短暫的注射後疼痛或瘀傷。

关键文献：

[1] Kouidrat, Y., Pizzol, D., Cosco, T., Thompson, T., Carnaghi, M., Bertoldo, A., ... & Veronese, N. (2017). High prevalence of erectile dysfunction in diabetes: a systematic review and meta‐analysis of 145 studies. Diabetic Medicine, 34(9), 1185-1192.

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[10] Demour, S. A., Adwan, S., Jafar, H., Alhawari, H., & Awidi, A. (2024). Stem cell therapy in diabetic men with erectile dysfunction: a 24-month follow-up of safety and efficacy of two intracavernous autologous bone marrow derived mesenchymal stem cells injections, an open label phase 2 clinical trial. Basic and Clinical Andrology, 34(1), 13.

3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide

Cellgram-ED是由韩国Pharmicell公司研发的一种领先的在研疗法，它利用自体骨髓MSCs专门治疗勃起功能障碍[1]。I期临床试验证实该疗法安全且耐受性良好，未报告任何显著不良事件。注射部位出现轻微局部反应，例如暂时性疼痛或瘀伤，属于此疗法的常见副作用。在针对PDE5抑制剂（如威而钢）无反应的糖尿病男性患者的初步研究中，40%（10人中的4人）的患者达到了足以进行满意性交的勃起[2]。Pharmicell公司目前正在进行II期临床试验（例如NCT04594850），以进一步评估该疗法在12个月追踪期内的疗效。

参考文献：

[1] ClinicalTrials.gov. (n.d.). https://clinicaltrials.gov/study/NCT02344849

[2] Delving into the Latest Updates on Pharmicell Co., Ltd. with Synapse. (n.d.). https://synapse.patsnap.com/organization/792b85460ffb79241b93c dd1c24a2c59

4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D

aCGT细胞库：已完成细胞库(种子库、主库、工作库)建立的工艺开发、细胞库质量分析方法的开发和验证，形成了细胞库的质量标准，并建立多个符合质量标准且可用于人脐带间充质干细胞注射液中试生产的细胞库。同时，持续进行细胞库运输稳定性、存储稳定性等研究，目前存储稳定性研究已开展至60个月，显示稳定性良好。

aCGT中试生产：已完成人脐带间充质干细胞注射液中试生产的工艺开发、分析方法开发和验证，形成了以“淋巴细胞增殖抑制检测、淋巴细胞分泌TNF-α抑制、淋巴细胞分泌IL-17A抑制和IDO1活性检测”等生物学功能检测为代表的注射液质量标准；完成多批次注射液中试生产，代表批次由中国食品药品检定研究院出具质量符合合格证书。同时，中试生产批次用于运输稳定性、使用稳定性及存储稳定性等持续性研究中，目前存储稳定性研究已开展至48个月，显示稳定性良好。

aCGT临床试验IND申报：上述扎实的药学CMC研究，已支持aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗呼吸窘迫综合征（ARDS）、强直性脊柱炎（AS）、烧伤、失代偿期乙肝病毒肝硬化和慢性阻塞性肺疾病等适应证的临床试验申报，并均获得中国药监局临床默示许可IND。其中，aCGT人脐带间充质干细胞注射液治疗强直性脊柱炎（AS）以获得美国FDA的pre-IND meeting积极性回复函。

aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗更多适应症预计于2026-2027年申请获批IND。

同时，aCGT目前正在进行封闭式的全自动反应器体系工艺的开发和优化，有望在保证细胞质量的前提下，实现更低成本更大产量的工艺升级。

5. 非临床研究 Non-clinical R&D

aCGT按照治疗用生物制品1类新药申报要求完成了药代动力学和毒理学评价研究，药效学研究也即将开展。

aCGT委托具专业资质的CRO公司上海益诺思生物技术股份有限公司完成了非临床安全评价动物实验。相关实验报告另见。

药代动力学部分:

体内分别实验结果显示，静脉注射本品aCGT人脐带间充质干细胞注射液后，其干细胞主要分布于肺部和肝脏。

毒理学部分:

毒性实验结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞最大安全剂量为10×107cells /kg。体内外成瘤性和致瘤性实验结果表明，aCGT人脐带干细胞注射液无致癌性风险。

6. 生产能力 Production Capacity

aCGT目前委托生产的设施包括：①位于上海的CRO泉生公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间和质控实验室；②正在装修建设中的、位于中国浙江安吉的、CRO泉生公司自有的近30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间和质控实验室；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP标准车间。

同时，满足生产工艺要求的配套仪器设备均已完成设备验证等工作。

本产品aCGT人脐带间充质干细胞注射液生产周期约15天。目前年产量可达2400~3600亿细胞，可供2400~3600人次使用。aCGT正在开发中的封闭式的全自动反应器体系工艺，有望达到单批次“千亿级细胞”的规模产量，实现更低成本更高产量的同时，年产量达到30000亿产量，满足万人次的使用。

7.  临床试验数据 Clinical Data

暂无

8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings

本产品计划于2027年9月向中国NMPA申请临床试验。

9. 专利情况 Patent Information

人脐带间充质干细胞作为自人类存在以来就已存在的与生俱来的原代细胞，本身无专利保护。同时，人脐带间充质干细胞的分离、纯化、生产、质控等基本过程作为长期公开知识也无专利保护。为提高生产效率或质量或疗效等的各公司特有处理技术步骤和方法，各公司可能拥有其专利或保密措施。

目前，aCGT已申请获得“一种适用于脐带间充质干细胞制剂的冻存方法”等授权发明专利3项；“一种冻存袋用冻存架”等授权实用新型专利7项；“一种多层培养瓶结合的细胞培养方法”等公布状态的发明专利12项。同时，aCGT正在申请的“对建立主细胞库的源组织筛选技术和方法”专利等10余项。

专利研究表明，aCGT的“异体人脐带间充质干细胞静脉注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。