aCGT异体人脐带间充质干细胞静脉注射液治疗膝骨关节炎aCGT Allogeneic Human Umbilical-cord Mesenchymal Stem Cell (hUC-MSC) Intravenous Injection forKnee Osteoarthritis(KOA)

1.  作用机理 Mechanism of Action

膝关节炎（KOA）是一种涉及整个关节的多因素疾病，其病因是机械应力与生化降解之间的破坏性回馈回路。此过程始于关节不稳定或肥胖引发异常负荷，导致机械转导路径活化并损伤浅层软骨基质[1]。这种机械性损伤会释放损伤相关分子模式（DAMPs），进而引发由IL-1β和TNF-α等细胞激素介导的慢性低度发炎反应[2]。这些讯号促使软骨细胞进入老化状态，停止组织修复，转而过度产生MMP-13等降解酶，进而过度溶解胶原蛋白[3]。同时，下方的软骨下骨经历疼痛性重塑，表现为硬化和骨赘形成，而滑膜也发生发炎[4]。最终，这种结构性衰败与神经血管生成（即新神经和血管的生长）相结合，使关节变得敏感，并将这些生物学变化转化为慢性疼痛的临床体验[5]。

间质干细胞(MSC)治疗KOA的机制是基于「旁分泌中心」模型，其主要益处源自于细胞重编程关节微环境的能力，而非简单地取代失去的软骨[6]。其核心机制包括：

免疫调节和抗发炎：MSC对骨关节炎关节的发炎环境高度敏感。它们诱导巨噬细胞极化，从促发炎的M1表型转变为抗发炎的M2表型[7]。透過分泌PGE2、IDO和TSG-6等因子，它們抑制T細胞和NK細胞的活性，有效阻斷慢性發炎的「惡性循環」[8]。

細胞外基質(ECM)穩態：此療法能夠恢復組織構建和分解之間的平衡。間質幹細胞（MSCs）上調II型膠原蛋白和聚集蛋白聚醣（合成代謝標記）的表達，同時下調基質降解酶如MMP-13和ADAMTS5的表達[9,10]。

粒線體轉移：最新證據表明，MSCs可透過隧道奈米管將健康的粒線體物理轉移至受損的軟骨細胞[11]。這可以恢復關節細胞的能量產生和代謝健康，並降低氧化壓力。

参考文献：

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[7] Babu, G. S., Badrish, Y., Oswal, V. M., Jeyaraman, N., Prajwal, G. S., Jeyaraman, M., Muthu, S., & Khanna, M. (2021). Immunomodulatory actions of mesenchymal stromal cells (MSCs) in osteoarthritis of the knee. Osteology, 1(4), 209–224.

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2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs

（1）流行病学:

KOA的流行病学反映了一场日益严重的全球健康危机，目前全球已有超过3.74亿人患有此病，自1990年以来病例数激增超过130%[1]。这一上升趋势主要源于全球人口老化和肥胖流行的“完美风暴”，其中高收入的亚太地区和东亚地区的患病率最高[2]。从人口统计学角度来看，该疾病存在显著的性别差异，女性约占病例的60%，且通常在停经后出现更严重的临床症状[3]。虽然50岁以后患病风险急剧增加，但由于久坐的生活方式和运动相关创伤，年轻人群中早发病例的增加令人担忧[4]。最终，高BMI仍然是最关键的可改变因素，导致超过三分之一的KOA相关残疾，而先前的关节损伤和重复的职业压力等结构性因素进一步加剧了全球负担，预计到2050年将超过6.4亿例[5]。

目前治疗手段:

目前KOA的治疗遵循渐进式阶梯治疗模式，优先透过多模式介入保护关节。美国风湿病学会(ACR)和香港骨科医学院(HKCOS)的临床指南强调，治疗的核心是非药物疗法，特别是结构化的运动和体重管理，以减轻机械负荷和全身发炎。如果疼痛持續存在，則治療方案會升級到藥物治療，目前首選局部非類固醇抗發炎藥(NSAIDs)而非口服藥物，以最大程度地減少全身性副作用[6]。對於中重度症狀，關節內注射療法，從傳統的皮質類固醇和透明質酸到新興的再生療法，如富血小板血漿(PRP)，可透過調節關節環境提供標靶緩解[7]。如果保守治療措施失敗，則手術幹預，如高位脛骨截骨術以保留關節或全膝關節置換術，仍然是恢復活動能力和生活品質的最終「黃金標準」[8]。

（3）本产品的治疗优势：

MSC療法治療KOA具有雙重療效，既能顯著緩解症狀，又能改善疾病進程。與只能提供短暫緩解的傳統皮質類固醇不同，MSC可顯著且持久地降低疼痛評分，通常可使視覺模擬評分(VAS)提高近4.4分，同時顯著改善WOMAC指數所評估的功能活動能力[9]。除了緩解疼痛外，這些細胞還能透過將巨噬細胞轉化為抗發炎狀態並分泌營養因子來主動重塑關節微環境，從而維持軟骨體積並抑制組織退化[10]。MSC療法是一種微創手術，具有極佳的安全性，尤其是在使用自體細胞以避免免疫排斥的情況下，因此可作為一種有效的生物橋樑，延緩甚至避免輕度至中度KOA患者進行全膝關節置換術。

关键文献：

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3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide

StemOne®是印度首个获准用于治疗II级和III级膝骨关节炎(KOA)的异体细胞疗法产品。该产品与Alkem Laboratories和Cipla（商品名为Ciplostem）等大型制药公司合作销售[1]。III期临床试验结果显示，与安慰剂相比，一年后总WOMAC评分降低了45.6%，疼痛（VAS评分）降低了49.3% [2]。

JointStem是一种研究性疗法，专注于自体（患者来源）细胞，专门用于治疗更严重的疾病阶段（III级和IV级）[3]。III期临床试验数据显示，WOMAC评分显著改善——24周后平均评分从1374.69分降至849.39分。长期追踪证实，即使在严重的退化性病例中，JointStem也具有再生受损软骨的能力[4]。

参考文献：

[1] Sharma, R., Sharma, R., & Dialogues, M. (2022, September 19). Medical dialogues. Medical Dialogues. https://medicaldialogues.in/news/industry/pharma/first-alkem-labs-s ecures-dcgi-nod-for-launch-of-stemone-in-india-99319

[2] BioSpace. (2023, August 23). Phase 3 trial results for Stempeutics cell therapy in knee osteoarthritis published in American Journal of Sports Medicine (AJSM).

-therapy-in-knee-osteoarthritis-published-in-american-journal-of-sports-medicine-ajsm

[3] ClinicalTrials.gov. (n.d.-b). https://clinicaltrials.gov/study/NCT03990805

[4] Nature Cell announces Phase 3 clinical trials results of “JointStem” therapy for degenerative arthritis. (n.d.). https://www.bna.bh/en/. https://www.bna.bh/en/NatureCellannouncesPhase3clinicaltrialsres ultsofJointStemtherapyfordegenerativearthritis.aspx?cms=q8FmFJg iscL2fwIzON1%2BDk8i71By2VntYDwXrXWJySc%3D

4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D

aCGT细胞库：已完成细胞库(种子库、主库、工作库)建立的工艺开发、细胞库质量分析方法的开发和验证，形成了细胞库的质量标准，并建立多个符合质量标准且可用于人脐带间充质干细胞注射液中试生产的细胞库。同时，持续进行细胞库运输稳定性、存储稳定性等研究，目前存储稳定性研究已开展至60个月，显示稳定性良好。

aCGT中试生产：已完成人脐带间充质干细胞注射液中试生产的工艺开发、分析方法开发和验证，形成了以“淋巴细胞增殖抑制检测、淋巴细胞分泌TNF-α抑制、淋巴细胞分泌IL-17A抑制和IDO1活性检测”等生物学功能检测为代表的注射液质量标准；完成多批次注射液中试生产，代表批次由中国食品药品检定研究院出具质量符合合格证书。同时，中试生产批次用于运输稳定性、使用稳定性及存储稳定性等持续性研究中，目前存储稳定性研究已开展至48个月，显示稳定性良好。

aCGT临床试验IND申报：上述扎实的药学CMC研究，已支持aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗呼吸窘迫综合征（ARDS）、强直性脊柱炎（AS）、烧伤、失代偿期乙肝病毒肝硬化和慢性阻塞性肺疾病等适应证的临床试验申报，并均获得中国药监局临床默示许可IND。其中，aCGT人脐带间充质干细胞注射液治疗强直性脊柱炎（AS）以获得美国FDA的pre-IND meeting积极性回复函。

aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗更多适应症预计于2026-2027年申请获批IND。

同时，aCGT目前正在进行封闭式的全自动反应器体系工艺的开发和优化，有望在保证细胞质量的前提下，实现更低成本更大产量的工艺升级。

5. 非临床研究 Non-clinical R&D

aCGT按照治疗用生物制品1类新药申报要求完成了药代动力学和毒理学评价研究，药效学研究也即将开展。

aCGT委托具专业资质的CRO公司上海益诺思生物技术股份有限公司完成了非临床安全评价动物实验。相关实验报告另见。

药代动力学部分:

体内分别实验结果显示，静脉注射本品aCGT人脐带间充质干细胞注射液后，其干细胞主要分布于肺部和肝脏。

毒理学部分:

毒性实验结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞最大安全剂量为10×107cells /kg。体内外成瘤性和致瘤性实验结果表明，aCGT人脐带干细胞注射液无致癌性风险。

6. 生产能力 Production Capacity

aCGT目前委托生产的设施包括：①位于上海的CRO泉生公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间和质控实验室；②正在装修建设中的、位于中国浙江安吉的、CRO泉生公司自有的近30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间和质控实验室；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP标准车间。

同时，满足生产工艺要求的配套仪器设备均已完成设备验证等工作。

本产品aCGT人脐带间充质干细胞注射液生产周期约15天。目前年产量可达2400~3600亿细胞，可供2400~3600人次使用。aCGT正在开发中的封闭式的全自动反应器体系工艺，有望达到单批次“千亿级细胞”的规模产量，实现更低成本更高产量的同时，年产量达到30000亿产量，满足万人次的使用。

7.  临床试验数据 Clinical Data

暂无

8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings

本产品计划于2027年9月向中国NMPA申请临床试验。

9. 专利情况 Patent Information

人脐带间充质干细胞作为自人类存在以来就已存在的与生俱来的原代细胞，本身无专利保护。同时，人脐带间充质干细胞的分离、纯化、生产、质控等基本过程作为长期公开知识也无专利保护。为提高生产效率或质量或疗效等的各公司特有处理技术步骤和方法，各公司可能拥有其专利或保密措施。

目前，aCGT已申请获得“一种适用于脐带间充质干细胞制剂的冻存方法”等授权发明专利3项；“一种冻存袋用冻存架”等授权实用新型专利7项；“一种多层培养瓶结合的细胞培养方法”等公布状态的发明专利12项。同时，aCGT正在申请的“对建立主细胞库的源组织筛选技术和方法”专利等10余项。