aCGT异体人脐带间充质干细胞静脉注射液治疗糖尿病足溃疡aCGT Allogeneic Human Umbilical-cord Mesenchymal Stem Cell (hUC-MSC) Intravenous Injection forDiabetic Foot Ulcer (DFU)

1.  作用机理 Mechanism of Action

糖尿病足溃疡(DFU)的病理机制是代谢紊乱和细胞麻痹之间的复杂相互作用，其中慢性高血糖是组织衰竭的主要催化剂[1]。在分子层面上，过量的葡萄糖被分流至多元醇和己糖胺途径，消耗必需的抗氧化剂并产生活性氧(ROS)，从而诱导严重的氧化压力和DNA损伤[2]。晚期糖化终产物(AGEs)的累积进一步破坏了这种环境，AGEs会使细胞外基质结构僵硬并激活NF-κB信号通路，使伤口长期处于一种自我破坏的促炎(M1)状态[3]。因此，伤口无法进入增殖愈合期；相反，基质金属蛋白酶(MMPs)的过度产生会迅速降解新的组织支架，其速度超过了新组织的形成速度[4]。再加上一氧化氮缺乏和VEGF介导的血管生成受损所导致的微血管缺血，结果就是形成无法愈合的缺氧病变，缺乏闭合所需的细胞能量和讯号完整性[5]。

间质干细胞(MSC)疗法是一种新兴的DFU再生疗法，其标靶是慢性糖尿病伤口特有的细胞和分子「停滞」[6]。其核心機制包括：

旁分泌訊號（分泌組）：主要機制是釋放生物活性分子，包括生長因子（VEGF、FGF、PDGF）和細胞激素。這些分子刺激血管生成（新血管生長），增加缺氧傷口床的氧氣和營養供應[7]。

細胞外基質(ECM)重塑：MSC刺激纖維母細胞產生膠原蛋白，並下調過量的基質金屬蛋白酶(MMP)，從而防止新生組織降解[8]。

直接分化：虽然不如旁分泌效应常见，但MSC可以转分化为角质细胞和内皮细胞，帮助重建皮肤和血管结构[9]。

参考文献：

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2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs

（1）流行病学:

DFU的流行病学特征表明其已成为日益严重的全球健康危机，每年影响约1,860万人，全球盛行率为6.3%[1]。糖尿病患者终生患病风险高达34%，因此，目前对该疾病的治疗理念是“缓解”而非“治愈”，其复发率惊人，第一年内复发率高达40%，五年内复发率高达65%[2]。除了造成物理性伤口外，DFU也是85%糖尿病相关下肢截肢的主要原因，导致5年死亡率高达30%至50%，这一数字甚至超过许多常见恶性肿瘤[3]。这种疾病负担分布不均，男性、老年族群和北美地区的盛行率更高，这凸显了针对性筛检和积极管理合并症（如周边动脉疾病和慢性肾脏疾病）的迫切需求。

目前治疗手段

2026年，DFU的临床管理将采用分级策略，将严谨的力学基础与前沿的再生医学结合。治疗的核心仍然是「黄金标准」支柱：透过全接触石膏（TCC）严格重新分配压力、彻底清除生物膜以及恢复大血管血流[4]。对于经过四周标准治疗后仍顽固难治的溃疡，标准治疗方案已转向先进的生物辅助疗法，最显著的是用于神经缺血性伤口的蔗糖辛酯敷料和自体白血球/血小板/纤维蛋白贴片[5]。。2026年的發展趨勢也強調局部氧氣治療（TOT）和生物工程皮膚替代物是重啟缺氧組織細胞增殖的重要工具[6]。這種綜合方法越來越受到數位健康整合的支持，其中人工智慧驅動的傷口監測和智慧鞋墊提供即時數據，以防止復發並確保幹預措施既及時又精準。

（3）本产品的治疗优势：

2024年至2026年的臨床證據表明，MSC療法透過解決癒合障礙、缺血、慢性發炎和神經病變等根本原因，顯著優於DFU的標準治療。2025年的一項統合分析發現，MSC療法使整體完全癒合率提高了約1.63倍，尤其是在小潰瘍（<5 cm²）中[7]。臨床評估顯示，所有Wagner II級（深層）病變的成功率達86.41%[8]。

关键文献：

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3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide

骨髓間質幹細胞（BM-MSCs）：被認為是血管修復的「黃金標準」。它們在改善踝臂指數（ABI）和促進肢體長期灌注方面展現出最強的臨床療效[1]。

脂肪間質幹細胞（ADSCs）：由於易於採集和細胞產量高，是大量生產的首選。諸如Allo-ASC-DFU之類的產品利用水凝膠形式的ADSCs為傷口提供保護性環境[2]。

臍帶間質幹細胞（UCB-MSCs）：以其最低的免疫原性而聞名，使其成為「現成」同種異體（供體）產品的理想選擇。它們在治療晚期Wagner II型病變方面顯示出更高的潛力。

参考文献：

Hage, R. E., Knippschild, U., Arnold, T., & Hinterseher, I. (2022).Stem Cell-Based therapy: a promising treatment for diabetic footulcer. Biomedicines, 10(7), 1507.

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4034.

4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D

aCGT细胞库：已完成细胞库(种子库、主库、工作库)建立的工艺开发、细胞库质量分析方法的开发和验证，形成了细胞库的质量标准，并建立多个符合质量标准且可用于人脐带间充质干细胞注射液中试生产的细胞库。同时，持续进行细胞库运输稳定性、存储稳定性等研究，目前存储稳定性研究已开展至60个月，显示稳定性良好。

aCGT中试生产：已完成人脐带间充质干细胞注射液中试生产的工艺开发、分析方法开发和验证，形成了以“淋巴细胞增殖抑制检测、淋巴细胞分泌TNF-α抑制、淋巴细胞分泌IL-17A抑制和IDO1活性检测”等生物学功能检测为代表的注射液质量标准；完成多批次注射液中试生产，代表批次由中国食品药品检定研究院出具质量符合合格证书。同时，中试生产批次用于运输稳定性、使用稳定性及存储稳定性等持续性研究中，目前存储稳定性研究已开展至48个月，显示稳定性良好。

aCGT临床试验IND申报：上述扎实的药学CMC研究，已支持aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗呼吸窘迫综合征（ARDS）、强直性脊柱炎（AS）、烧伤、失代偿期乙肝病毒肝硬化和慢性阻塞性肺疾病等适应证的临床试验申报，并均获得中国药监局临床默示许可IND。其中，aCGT人脐带间充质干细胞注射液治疗强直性脊柱炎（AS）以获得美国FDA的pre-IND meeting积极性回复函。

aCGT人脐带间充质干细胞注射液用于治疗更多适应症预计于2026-2027年申请获批IND。

同时，aCGT目前正在进行封闭式的全自动反应器体系工艺的开发和优化，有望在保证细胞质量的前提下，实现更低成本更大产量的工艺升级。

5. 非临床研究 Non-clinical R&D

aCGT按照治疗用生物制品1类新药申报要求完成了药代动力学和毒理学评价研究，药效学研究也即将开展。

aCGT委托具专业资质的CRO公司上海益诺思生物技术股份有限公司完成了非临床安全评价动物实验。相关实验报告另见。

药代动力学部分:

体内分别实验结果显示，静脉注射本品aCGT人脐带间充质干细胞注射液后，其干细胞主要分布于肺部和肝脏。

毒理学部分:

毒性实验结果显示，aCGT人脐带间充质干细胞最大安全剂量为10×107cells /kg。体内外成瘤性和致瘤性实验结果表明，aCGT人脐带干细胞注射液无致癌性风险。

6. 生产能力 Production Capacity

aCGT目前委托生产的设施包括：①位于上海的CRO泉生公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间和质控实验室；②正在装修建设中的、位于中国浙江安吉的、CRO泉生公司自有的近30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间和质控实验室；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP标准车间。

同时，满足生产工艺要求的配套仪器设备均已完成设备验证等工作。

本产品aCGT人脐带间充质干细胞注射液生产周期约15天。目前年产量可达2400~3600亿细胞，可供2400~3600人次使用。aCGT正在开发中的封闭式的全自动反应器体系工艺，有望达到单批次“千亿级细胞”的规模产量，实现更低成本更高产量的同时，年产量达到30000亿产量，满足万人次的使用。

7.  临床试验数据 Clinical Data

暂无

8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings

本产品计划于2027年9月向中国NMPA申请临床试验。

9. 专利情况 Patent Information

人脐带间充质干细胞作为自人类存在以来就已存在的与生俱来的原代细胞，本身无专利保护。同时，人脐带间充质干细胞的分离、纯化、生产、质控等基本过程作为长期公开知识也无专利保护。为提高生产效率或质量或疗效等的各公司特有处理技术步骤和方法，各公司可能拥有其专利或保密措施。

目前，aCGT已申请获得“一种适用于脐带间充质干细胞制剂的冻存方法”等授权发明专利3项；“一种冻存袋用冻存架”等授权实用新型专利7项；“一种多层培养瓶结合的细胞培养方法”等公布状态的发明专利12项。同时，aCGT正在申请的“对建立主细胞库的源组织筛选技术和方法”专利等10余项。