ACT131细胞注射液治疗脊髓损伤
ACT131 cell injection to treatspinal cord injury（SCI）
1. 作用机理 Mechanism of Action
脊髓损伤（Spinal Cord Injury, SCI）随着现代交通的发展已经成为常见的外伤性疾病，可导致中枢神经系统感觉运动功能障碍且不可逆，造成截瘫或四肢瘫，严重影响患者的日常生活和生存质量。SCI主要的病理机制为：脊髓外伤和随后的水肿、出血和炎症，会导致轴突切断、脱髓鞘、实质空化和异位组织的产生。以上临床病理变化，进而导致SCI患者出现肢体麻痹，不受控制的肌肉痉挛，异常疼痛信号、膀胱功能丧失和性功能障碍等临床症状[1]。
少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte Precursor Cell，OPC）是未成熟的少突胶质细胞，有终生自我更新能力，在一定条件下可分化为中枢神经系统髓鞘细胞。OPC占中枢神经系统胶质细胞约5%，在因脑损伤或炎症而引起的脱髓鞘疾病修复和学习记忆（适应性髓鞘形成）等可塑性过程中至关重要[2]。研究表明，OPCs移植对啮齿动物神经元疾病，如外伤、辐射引起的脱髓鞘，或先天性低髓鞘具有显著的治疗效果[3-7]。
诸多文献报道，OPC移植治疗SCI后，可促进损伤部位神经功能的恢复，显著改善运动功能，其作用机制主要包括：
（1）神经再髓鞘化作用
外伤性SCI后，少突胶质细胞和髓鞘会丢失，从而影响信号传导和轴突的生长。OPC可以通过分化为OL、星形胶质细胞等神经细胞，促进受损部位的髓鞘化，修复其受损的脊髓组织，进而提高其脊髓损伤实验动物的运动能力及诱发电位的产生[3]。
（2）神经营养修复作用
能够在受损的脊髓部位存活，通过分泌Clusterin、ApoE、激活素A（Activin A）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）等细胞因子，提供营养支持和创造再生环境，防止继发性损伤阶段出现的细胞损伤和细胞凋亡；支持SCI损伤部位剩余的和受损的轴突，还可以再生轴突帮助恢复电传导和功能[8]。
（3）其他作用机制
SCI后继发的炎症反应会进一步损伤神经组织，OPC在脊髓损伤中可能发挥更加复杂的功能，不仅仅局限于其在正常状态下的髓鞘形成功能，会呈现一种新的类似于小胶质细胞激活时的状态（免疫样OPC），这些细胞可能通过增殖和迁移到损伤区域、改变形态以适应炎症环境、表达免疫细胞标记物，来吞噬碎片和细胞残骸以及与小胶质细胞和其他免疫细胞进行交互作用，调节炎症反应等[9]。
综上，OPC可作为治疗SCI的是一个重要的治疗靶点。
参考文献：
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2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs
SCI是一种严重致残的神经系统疾病，可导致活动能力受损、疼痛和自主神经功能障碍[1-2]。SCI最常见的原因是机动车碰撞、跌倒、高空作业、暴力和运动损伤[3]。在世界范围内，SCI的年发病率估计为15-40例/百万人口。我国是创伤性脊髓损伤人群最多的国家[4]，SCI患者已超过100万，并且以每年12万的速度增长[5]。SCI主要影响男性（80.7%），受伤时的平均年龄为42.6岁[4]。中国脊髓损伤患者中，31-60岁中青年人占比85.6%。脊髓损伤不仅会给患者本人带来严重伤害，还会对社会造成巨大的经济负担[4,6-7]。
原发性脊髓损伤大部分是由于意外事故创伤引起的脊髓受到压迫和撕裂，继发炎症和缺血等二次损伤[8-10]。患者需要适当、及时的手术和重症监护，随后进行神经康复以促进神经元重组和功能代偿。虽然一些神经功能可能会恢复，但大多数最初表现为完全性脊髓损伤的患者恢复极其有限。目前，SCI的治疗方法主要包括大剂量甲泼尼龙冲击[11]、脊髓松解减压[3]和手术固定以及康复训练等，国内尚没有被批准的治疗方法来治疗急性SCI后的神经系统恢复。因而，现有方法仍然无法治愈SCI患者，SCI仍存在大量未满足的医疗需求，尤其依照美国脊髓损伤协会（American Spinal Injury Association, ASIA）神经学分类标准评定为A级或B级的患者，迫切需要新的治疗手段。
美国Lineage Cell Therapeutics公司使用人胚胎干细胞（Human embryonic stem cell，hESC）分化的OPC（ESC-OPC）治疗SCI，被批准用于美国FDA的临床试验（NCT01217008、NCT02302157），目前已进入IIa期。该产品移植入患者10年后，未观察到安全性相关问题[12]；另外，根据脊髓损伤神经分类国际标准（ISNCSCI）对OPC治疗1年后患者的运动功能进行评估，21/22(96%)患者身体至少一侧恢复了一个或多个级别，7/22(32%)至少一侧恢复了两个或多个级别。部分患者日常生活能力显著改善[12]。然而，hESC的建立需要破坏早期胚胎，因而其商业开发存在一定伦理障碍[13]。
近年来，由成体细胞重编程而来的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）以其与hESC相近的多能性和无伦理学限制等优势，成为开发细胞疗法的重要策略[14]。aCGT使用iPSC为起始细胞诱导分化的OPC（iOPC），以期为SCI临床治疗提供更加有效的解决方案。
参考文献：
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3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide
美国LineageCell Therapeutics公司(https://lineagecell.com/)使用人胚胎干细胞（Human embryonic stem cell，hESC）分化的OPC治疗SCI，被批准用于美国FDA的临床试验（NCT01217008、NCT02302157），目前已进入IIa期。该公司的ESC-OPC产品与aCGT的ACT131细胞（iPSC源少突胶质前体细胞）注射液其对比情况如下表：
根据上表的数据比较，aCGT的ACT131细胞注射液相比较美国Lineage Cell Therapeutics公司的ESC-OPC产品，在具有同等安全性的前提下，具有更高的纯度以及功能性，同时不涉及伦理学问题，因而可能成为SCI临床治疗更有效的手段。
参考文献：
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4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D
经过工艺开发和方法学开发，aCGT已建立以工作库iPSC为起始细胞，向iOPC诱导分化，并制备原液和制剂的工艺。在产品质量研究和质量控制方面，aCGT也已建立经过方法学验证的质检方法体系，形成ACT131细胞原液和ACT131细胞注射液的质量标准。
多批次代表性工艺产品检测结果显示，ACT131细胞原液和ACT131细胞注射液具有良好的安全性和生物学活性，均符合质量标准。其中，产品纯度检测结果为：O4阳性率，92.43±2.11%；功能检测结果为，Clusterin分泌水平，56.72±14.18ng/ml。结果表明本产品的生产工艺具有良好的重复性和稳定性。
此外，储存稳定性、运输稳定性及使用稳定性研究结果显示，ACT131细胞原液和ACT131细胞注射液均具有良好的稳定性，满足临床使用需求。
5. 非临床研究 Non-clinical R&D
aCGT委托CRO公司完成2项体内药效实验，结果均显示：ACT131细胞注射液对SD大鼠脊髓损伤模型具有很好的治疗效果，可显著改善脊髓损伤后SD大鼠脊髓病理情况，恢复受损神经功能。其中，动物行为学BBB评分检测结果显示，在给与本产品5周后，治疗组BBB评分恢复到11.3±5.2分，同时期模型组评分仅为6.8±2.6分，行为学功能显著改善（P<0.05）。
ACT131细胞注射液的非临床药代和安全性评价研究也在进行中，初步结果显示本产品有良好的安全性。
6. 生产能力 Production Capacity
aCGT目前生产设施包括：①位于上海市公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间和质控实验室；②正在装修建设中位于中国浙江安吉的近30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间和质控实验室；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP车间。同时，满足生产工艺要求的配套仪器设备均已完成设备验证等工作。
本产品年产量为250~500亿细胞，可供500~1000人次临床试验使用。
7. 临床试验数据 Clinical Data
暂未开展。
8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings
本产品预计将在2026年12月申报中国NMPA，2027年12月申报美国FDA。
9. 专利情况 Patent Information
泉生生物已具备独立知识产权的GMP级iPSC细胞库，同时积极License in日本京都大学商品化级iPSC细胞株，努力建立自己的重编程iPSC细胞株；泉生生物已建立完成iPSC向少突胶质前体细胞诱导分化关键技术平台，由GMP iPSC细胞株工作库分化而来的人少突胶质前体细胞，具有高产量、高纯度、高稳定性等优势，可以在脊髓实质移植至啮齿类脊髓损伤动物模型损伤后长时间存活，并能分化为成熟的少突胶质细胞，形成新的髓鞘和促进受损的神经元功能修复。2023年已提交“一种少突胶质前体细胞的制备方法”发明专利1项。预计2025年申请提交“一种OPC细胞纯化方法”、“一种OPC细胞培养扩增培养基”、“一种OPC细胞传代扩增方法”、“一种OPC细胞程序降温冻存方法”、“一种药用OPC细胞注射液制备方法”、“一种功能增强OPC细胞的制备方法及其应用”等发明专利至少6项。
专利研究证明aCGT的“诱导多能干细胞来源少突胶质前体细胞注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。