aCGTiNK/CAR-iNK注射液治疗急性髓系白血病

aCGT iNK/CAR-iNK Injection for the Treatment ofAcute Myeloid Leukemia(AML)

1.  作用机理 Mechanism of Action

急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia, AML）是由骨髓、外周血或髓外组织中髓系原始细胞的克隆性扩增引起的一种致死性血液系统恶性肿瘤。NK细胞可利用其膜突起识别和抓取肿瘤细胞，并促使细胞间相互作用，形成“免疫突触”，发挥杀肿瘤作用。NK细胞主要通过以下途径发挥对肿瘤细胞的杀伤作用：（1）NK细胞直接通过胞吐作用释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒，活化Caspase途径诱导肿瘤靶细胞凋亡；（2）活化NK细胞表达Fas配体和TRAIL分子，诱导CD95+靶细胞和TRAIL受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡；（3）细胞因子介导的肿瘤杀伤作用，NK细胞能合成和分泌多种细胞因子，如IFNγ、TNFα、IL5、IL8、IL10和GCSF等；（4） ADCC介导的肿瘤杀伤作用；（5）CAR进一步赋予了NK细胞特异和更快速而直接的激活杀伤特定的肿瘤细胞，如AML、ALL、CML等血液系统恶性肿瘤（见下图：NK/CAR-NK细胞杀伤肿瘤细胞的作用机制）[1]。

iPSC衍生的NK细胞包含了原代NK细胞的许多关键特征，它们表达重要的NK细胞标志物，例如CD56、NKG2D、NKp44、NKp46、CD16等，并对各种血液恶性肿瘤（如：AML）和实体瘤表现出强大的细胞毒性，现已成为细胞治疗领域的研究热点。

Morvan MG, Lanier LL. NK cells and cancer: you can teach innate cells new tricks. Nat Rev Cancer. 2016 Jan;16(1):7-19.

2.  未满足临床需求 Unmet Clinical Needs

（1）流行病学

急性髓系白血病（AML）是血液系统恶性肿瘤中一种常见的类型，在所有急性白血病患者中的构成比大约为70%。该病已经被WHO列为第四类恶性肿瘤，死亡风险较高。流行病学调查显示，世界各地年发病率为2.25/10万人口，随年龄增加而发病率增高，30岁以下为1/10万、75岁以上则高达17/10万。成人约占急性髓系白血病的70%，儿童约占急性髓系白血病的30%，男性发病高于女性。我国AML的年发病率约为1.6/10万人口，占各型白血病的60%左右[1]。

（2）目前治疗手段

复发难治性AML异质性强，预后极差，5年生存率约10％。目前AML的治疗主要包括化疗、放疗、靶向治疗及造血干细胞移植（HSCT）等。然而，这些传统治疗方法存在诸多局限性。化疗和放疗虽然能杀灭肿瘤细胞，但也会损伤正常细胞，导致严重的副作用，复发率也高；靶向治疗虽然提高了治疗的选择性和有效性，但易产生耐药性和复发；HSCT作为唯一可能治愈AML的方法，但存在供体来源有限、移植后并发症多等问题。

（3）本产品优势

细胞疗法成为继化疗、骨髓移植后治疗和抗体药治疗白血病的新方法，因其毒副作用低、特异性强且能够满足现有治疗手段不足等优点而得到广泛应用，在常规化疗和移植过程中联合抗体治疗，也得到了良好的效果。但CAR-T肿瘤免疫细胞治疗存在较多局限性：存在CRS风险；会引起CRES；持续性复发；个体化治疗缺陷等。

aCGT开发iNK/CAR-iNK细胞有克服目前瓶颈的诸多优势：iNK细胞独特的多重激活方式利于识别均一性差的实体瘤；可通过表面众多激活受体与肿瘤细胞表面异常分子（NKG2D，NKp44，NKp46等）结合而激活NK细胞杀伤功能；可通过CD16介导ADCC的免疫细胞识别杀伤；CAR进一步赋予了iNK细胞特异和更快速而直接的激活。另外，iPSC作为NK/CAR-NK产品生产来源的优势：不会引起GvHD，现货型产品，可提升临床应用场景；可克隆化，可多次大量建库；可多重基因编辑；可平行或连续多批次生产，单批次产量高，大大降低生产成本，极大提高患者可及性；iNK细胞疗法安全性好，在体内存活周期短，不易产生长期的毒副作用；可进行实体瘤治疗，提高患者覆盖率，满足更大临床需求。

[1]Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016 Mar-Apr;66(2): 115-32.

3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide

美国Fate Therapeutics公司(https://www.fatetherapeutics.com/)和Century Therapeutics公司(https://www.centurytx.com/)，中国的中盛溯源生物科技有限公司(https://www.nuwacell.com/)和杭州启函生物科技有限公司(https://www.qihanbio.com/cn)正在研发本产品相同或相似产品，也均进入了临床试验阶段。以下选择全球进展最快的Fate Therapeutics公司和aCGT的产品进行对比，情况如下：

目前，全球iNK细胞产品还处于I期临床阶段，还未有针对AML的干细胞衍生类细胞药物上市。aCGT成功研制iNK/CAR-iNK细胞产品，将解决众多AML病人无有效治疗手段的难题，具有重大的社会意义和经济价值。本项目上市后预计国内年产值超过1亿元，其中利润超过3000万元。项目到达成熟期后预计年产值超过5亿元，利润超过1亿元。

[1]Zhu H, Kaufman DS. An Improved Method to Produce Clinical-Scale Natural Killer Cells from Human Pluripotent Stem Cells. Methods Mol Biol. 2019;2048:107-119.

[2] Fate Therapeutics, Inc. (NASDAQ：FATE)

4.   药学数据 CMC Data

（1）iPSC细胞库：已完成iPSC三级细胞库的建立和质控、移交，以及三级细胞库的质量复核。

（2）工艺开发：已完成小试分化工艺筛选与确定（反应器全封闭体系）；小试扩增、冻存复苏和制剂工艺（iNK纯度从75%提升到98%，细胞产量提升5倍）；物料升级（分化成本降低至1/10以下）；中试工艺优化中，包括中试放大扩增和冻存工艺。

（3）方法学开发、质量研究和稳定性研究：已完成方法学建立及初步验证；质量标准基本确定（细胞纯度、杀伤功能等均高于或达到同行业水平）；稳定性研究结果符合预期。

（4）生产：已完成小试工艺确定与样品生产（药效学预实验批次制备）；正在进行药理药效批次和注册GMP批次中试生产。

5.   非临床数据 Preclinical  Data

委托公司进行了体外杀伤药效实验，结果显示iNK细胞注射液对大多数血液瘤细胞具有杀伤作用，其中对RPMI8226-luc（人骨髓瘤细胞）、HEL-luc（人白血病细胞）、jurkat-luc（人白血病细胞）、kasumi-1-luc（人白血病细胞）、Molt-4-luc（人白血病细胞）细胞杀伤效果最为明显，在低效靶比（E:T = 5:1）杀伤效率均大于85%，且3个效靶比之间无显著差异（p > 0.05）。后续非临床动物体内给药后显示产品安全性良好，对AML癌细胞具有较高的靶向杀伤率，延长模型动物的生存时间，具有较好的疗效。

6.   生产能力 Production Capacity

aCGT目前生产设施包括：①位于上海市公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间；②正在装修建设中位于中国浙江安吉约30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP车间。

本产品目前aCGT单批次(60天)可生产30000亿细胞，可供2000人次3疗程临床试验使用。

7.  临床试验数据 Clinical Data

暂无

8.   中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings

本产品预计将在2027年12月同步申报中国NMPA和美国FDA。

9.   专利情况 Patent Info

aCGT已具备自主知识产权的GMP级iPSC细胞库；正在申请日本京都大学临床级iPS细胞株，同时也在开拓自研的GMP级iPSC细胞株，不存在潜在知识产权纠纷。

目前aCGT已建立完成iPSC基因编辑及iPSC向iNK细胞诱导分化关键技术平台，由GMP iPSC细胞株工作库分化而来的人iNK细胞，具有高产量、高纯度、高稳定性等优势。2025年年底申请“一种CAR-iNK细胞制备方法”和“可靶向BCMA的纳米抗体及其应用”发明专利2项。

专利研究证明aCGT的“诱导多能干细胞来源iNK/CAR-iNK细胞注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。