aCGT异体iPSC源视网膜色素上皮细胞注射液治疗年龄相关性黄斑变性aCGT AllogeneiciPSC derived retinal pigment epithelial(RPE)cellsinjectionto treatAge-Related Macular Degeneration(AMD)

1.  作用机理 Mechanism of Action

年龄相关性黄斑变性（Age‑related maculardegeneration，AMD）为黄斑区结构的衰老性改变，主要表现为视网膜色素上皮细胞（Retinal pigment epithelial cells, RPE）对视细胞外节盘膜吞噬消化能力下降，结果使未被完全消化的盘膜残余小体潴留于基底部细胞原浆中，并向细胞外排出，沉积于Bruch膜，形成玻璃膜疣。AMD是一种多因素疾病，与衰老、遗传易感性和环境因素（如吸烟）有关，是视网膜正常稳态机制破坏的结果。再加上慢性炎症、氧化应激增加、脂质和脂蛋白沉积改变和细胞外基质维护受损，导致细胞外沉积物在视网膜外层积聚，引发AMD，最终导致光感受器变性和中央视力丧失。干性AMD晚期，会出现涉及光感受器和RPE的融合性萎缩区，称为地理性萎缩[1]。目前AMD等相关视网膜变性疾病都是不可治愈的致盲性疾病，相关治疗只能延缓疾病进程而无法彻底治愈，但细胞疗法有可能全面进行治疗。

RPE是位于视网膜外侧、紧贴光感受器和Bruch's膜的一层细胞，是眼睛组织中最重要的组成部分之一。RPE在维持视网膜和光感受器功能方面起着非常重要的作用，包括血-视网膜屏障的形成、神经视网膜营养的供给、光感外节的吞噬、细胞代谢物的清除、视觉色素的重建、杂散光的过滤与吸收以及视觉感知转换的驳接等。同时，RPE分泌VEGF和胞外基质，抑制脉络膜新生血管向视网膜内的侵入生长[2,3]。

RPE细胞移植可以在因视网膜退行性疾病（如AMD）导致的严重细胞丢失的疾病晚期恢复视力[4]。我们通过在视网膜下递送iPSC来源的RPE，以替代或支持因视网膜退行性疾病导致功能障碍或缺失的细胞，从而达到缓解疾病进展，甚至恢复视网膜功能。

参考文献：

[1]Fleckenstein, M., Schmitz-Valckenberg, S., and Chakravarthy, U. (2024). Age-related macular degeneration: a review. JAMA 331, 147-157.

[2]纳涛,王磊,郝捷,张可华,韩晓燕,周琪,王柳, and袁宝珠(2018).人胚胎干细胞来源的视网膜色素上皮细胞质量控制研究.生命科学30, 13.

[3]祝贺,王磊,吴骏, and郝捷(2016).干细胞治疗年龄相关性黄斑变性的临床研究进展.中国细胞生物学学报38, 759-764.

[4]Léveillard, T., and Klipfel, L. (2019). Mechanisms underlying the visual benefit of cell transplantation for the treatment of retinal degenerations. International Journal of Molecular Sciences 20, 557.

2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs

（1）流行病学:

仅视网膜退行性疾病中的一种疾病，AMD，作为影响55岁以上人群的疾病[1]，是世界卫生组织公认的失明的三大眼部疾病之一，也是老年人不可逆视力损害的主要原因[2]。随着人口增长和人口结构变化，2020年60岁以上的人口比例占13.5%，预计2100年将增大到28.2%[3]。2020年全球约有1.96亿人受AMD影响；预计到2040年，该疾病人数将增加到2.88亿，且亚洲人数将达到1.13亿[3]。

（2）目前治疗手段:

目前应用于临床移植的RPE来源主要有人自体或异体RPE、胎儿RPE、人多能干细胞来源的RPE。自体来源的RPE移植治疗AMD具有免疫排斥反应低的优点，但其疗效并不理想[4]；异体来源的RPE具有免疫排斥反应；胎儿来源的RPE最大的问题是数量有限[5]。

（3）本产品的治疗优势：

诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cells，iPSCs）具有自我更新和分化成多种类型细胞的特性，该特性使其成为细胞移植治疗潜在的、无限的种子细胞。本产品以iPSCs为种子细胞，并结合临床级的无异种源的分化体系，可以稳定、批量化地制备iRPE，获得的iRPE具有与原代RPE相似的细胞形态与生理功能，可为与RPE相关的退行性疾病提供货架型产品。

关键文献：

[1]Guymer, R.H., and Campbell, T.G. (2023). Age-related macular degeneration.

[2]Lin, Y., Gao, L., and Jiang, W. (2023). Analysis of the epidemiological burden of age-related macular degeneration in China based on the data of global burden of disease. Zhong nan da xue xue bao Yi xue ban= Journal of Central South University Medical Sciences 48, 106-113.

[3]Wong, W.L., Su, X., Li, X., Cheung, C.M.G., Klein, R., Cheng, C.-Y., and Wong, T.Y. (2014). Global prevalence of age-related maculardegeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Global Health 2, e106-e116.

[4]Joussen, A.M., Heussen, F.M., Joeres, S., Llacer, H., Prinz, B., Rohrschneider, K., Maaijwee, K.J., van Meurs, J., and Kirchhof, B. (2006). Autologous translocation of the choroid and retinal pigment epithelium in age-related macular degeneration. American journal of ophthalmology 142, 17-30. e18.

[5]Weisz, J.M., Humayun, M.S., EUGENE DE JUAN, J., Del Cerro, M., Sunness, J.S., Dagnelie, G., Soylu, M., Rizzo, L., and Nussenblatt, R.B. (1999). Allogenic fetal retinal pigment epithelial cell transplant in a patient with geographic atropy. Retina 19, 540-545.

3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide

美国Lineage Cell Therapeutics, Inc. ()和日本安斯泰来公司(www.astellas.com)正在研发本产品相同或相似产品。其对比情况如下：

MITF、PMEL17和BEST1为RPE标志性makers。

OpRegen是Lineage治疗AMD的一条管线，目前正在一项2a期研究中进行评估，该研究旨在优化视网膜下手术输送，并评估多达60名患者的安全性和活动性。2023年10月，数据在第23rd EURETINA大会上公布。OpRegen 1/2a期临床结果显示，继发于年龄相关性黄斑变性的地理萎缩患者视网膜外结构迅速改善。队列4患者的研究眼在12个月时视力平均提高了7.6个字母；队列4中的3例患者(25%)的研究眼在12个月时视力提高≥15个字母。这些数据表明，OpRegen RPE细胞可以通过抵消宿主RPE细胞功能障碍和损失，为萎缩区域内的剩余视网膜细胞提供支持。

参考文献：

[1] Mcgill T J , Bohana-Kashtan O , Stoddard J W ,et al.Long-Term Efficacy of GMP Grade Xeno-Free hESC-Derived RPE Cells Following Transplantation[J].Translational Vision Science & Technology, 2017, 6(3):17.DOI:10.1167/tvst.6.3.17.

[2]Song W K, Park K M, Kim H J, et al. Treatment of macular degeneration using embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium: preliminary results in Asian patients. Stem cell reports, 2015, 4(5): 860-872. DOI:10.1016/j.stemcr.2015.04.005.

4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D

aCGT细胞库：已完成iPSC细胞库(种子库、主库、工作库)建立的工艺开发、细胞库质量分析方法的开发和验证，形成了细胞库的质量标准，并建立了符合质量标准且可用于分化视网膜色素上皮细胞注射液生产的细胞库。同时，持续进行细胞库运输稳定性、存储稳定性等研究。

我们初步建立了iPSC向RPE分化的小试工艺，分化周期短：75-105天；高稳定、低成本：采用无异种源小分子分化体系，产品质量稳定，且低成本；纯度可以到达（＞95%），批产量（＞150人份）；具有丰富的黑色素沉着，具有吞噬能力；具有极性分泌PEDF（apical/basal＞1.64）和VEGF-A（basal/apical＞1.45）功能。

5. 非临床研究 Non-clinical R&D

将100000个iRPE细胞悬液注射到P21的RCS大鼠（遗传性视网膜变性大鼠）视网膜下腔中，细胞移植4周后观察到iRPE在视网膜下腔定植；移植4周后ERG检测（视网膜电图（ERG）是短暂闪光刺激诱发的视网膜综合电位反应，是视觉电生理中有代表性的部分）大鼠b波29.1μV左右，显著高于对照组b波10.9μV左右。

畸胎瘤实验结果显示，将1000000个iRPE细胞悬液注射到裸鼠皮下，移植120天后并未发现任何畸胎瘤发生，证明了iRPE细胞悬液的安全性。

6. 生产能力 Production Capacity

aCGT目前生产设施包括：①在上海市浦东新区张江创新产业基地（上海市古爱路9号）建成5000平米“中试规模细胞治疗产品研制和生产GMP车间”；②正在装修建设中位于中国浙江安吉的30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP车间。

7.  临床试验数据 Clinical Data

暂未开展。

8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings

本产品预计将在2028年6月同步申报中国NMPA和美国FDA。

9. 专利情况 Patent Information

aCGT目前已具备独立知识产权的GMP级iPSC细胞库，同时积极License in日本京都大学临床级iPSC细胞株，努力建立自己的GMP级重编程iPSC细胞株；aCGT已建立完成iPSC向RPE细胞诱导分化关键技术平台，由GMP iPSC细胞株工作库分化而来的人RPE细胞，具有高产量、高纯度、高稳定性等优势，可以在视网膜下腔移植至啮齿类动物模型后长时间存活，促进视觉功能恢复。现已申请“一种RPE细胞制备方法”发明专利1项。预计2026年申请提交“一种RPE细胞纯化方法”、“一种RPE细胞培养扩增培养基”、“一种RPE细胞传代扩增方法”、“一种RPE细胞程序降温冻存方法”等发明专利至少4项。

专利研究证明aCGT的“诱导多能干细胞来源RPE细胞注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。