aCGT双靶点CAR-iNK治疗系统性红斑狼疮aCGTDual-target CAR-iNK therapy forsystemic lupus erythematosust(SLE)
1. 作用机理 Mechanism of Action
系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种严重的自身免疫性疾病，其特点是自身抗体积累、免疫复合物沉积以及免疫耐受失败导致各种靶器官出现炎症性损伤。自身反应性B细胞产生大量自身抗体，这些自身抗体反馈形成免疫复合物，从而诱导不断扩大的组织损伤和全身炎症。
B细胞耗竭疗法已在临床上得到广泛研究，近年的研究表明，通过靶向CD19（B细胞表面抗原）和BCMA（B细胞表面成熟抗原）的双靶点CAR-NK或CAR-T细胞疗法（cCAR）可能为SLE患者提供一种新的治疗选择1。这种治疗方法通过同时针对B细胞表面的CD19和BCMA，有望消除产生自身抗体的细胞，从而彻底阻止SLE的疾病进程2。目前，上市的CAR T疗法用于治疗SLE并取得较好的效果。本公司生产的CAR-iNK来源于临床级的iPSC的分化并且通过基因编辑进行了通用化改造，避免了患者免疫系统的清除和杀伤，以最大程度发挥杀伤效果。
参考文献：
[1] Wang, W. et al. BCMA-CD19 compound CAR T cells for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial. Ann Rheum Dis, doi:10.1136/ard-2024-225785 (2024).
[2] Zhang, W. et al. Treatment of Systemic Lupus Erythematosus using BCMA-CD19 Compound CAR. Stem Cell Rev Rep 17, 2120-2123, doi:10.1007/s12015-021-10251-6 (2021).
2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs
（1）流行病学:
根据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，患病人数约100万人，男女患病比为1∶10~12。中国的SLE发病率位居全球第四，为每年8.57/10万人。
（2）目前治疗手段:
SLE是一种复杂的自身免疫性疾病，目前治策略主要包括免疫调节剂、免疫抑制剂和免疫疗法，但并不能根治疾病。
（3）本产品的治疗优势：
本产品筛选和优化具有特殊结构和序列靶向BCMA的CAR，同时靶向CD19，构建双CAR分子定点插入iPSC的AAVS1位点，分化成CAR-iNK产品，通过静脉输注的方式治疗SLE。
3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide
| 研发机构 | 药品名称 | 临床阶段 | 作用靶点 | 适应症 |
|---|---|---|---|---|
| Century Therapeutics | CAR-NK | 临床1期 | CD19 | 系统性红斑狼疮（SLE） |
| 先博生物 | CAR-NK | 研究者发起的临床试验（IIT） | CD19 | 系统性红斑狼疮（SLE） |
| 南京恩瑞恺诺生物技术有限公司 | CAR-NK（KN5501） | 研究者发起的临床试验（IIT） | CD19 | 系统性红斑狼疮（SLE） |
| aCGT | CAR-NK（CD19&BCMA） | 临床前 | CD19、BCMA | 系统性红斑狼疮（SLE） |
| Cabaletta Bio | CAR-T | 临床1/2期 | CD19 | 系统性红斑狼疮（SLE） |
| 诺华 | CAR-T | 临床1期 | CD19 | 系统性红斑狼疮（SLE） |
| 石药集团 | CAR-T（SYS6020） | 临床1期 | BCMA | 系统性红斑狼疮（SLE） |
| 复星凯特 | CAR-T（FKC288） | 临床1期 | CD19、BCMA | 系统性红斑狼疮（SLE） |
| 亘喜生物 | CAR-T（FasTCAR-T GC012F） | 临床1期 | CD19、BCMA | 系统性红斑狼疮（SLE） |
| 药明巨诺 | CAR-T | 研究者发起的临床试验（IIT） | CD19 | 系统性红斑狼疮（SLE） |
aCGT对比同类产品的优势：
1、双靶点设计：aCGT生产的CAR-iNK采用CD19、BCMA双靶点设计，对比单靶点可更有效的清除产生自身抗体的B细胞和浆细胞。
2、通用型：aCGT采用本公司自研的通用性型IPSC，可有效避免的宿主抗移植物反应（GVHD），避免患者的免疫系统对CAR-iNK的清除，可异体输注。
3、现货型：aCGT生产的CAR-iNK相较于现有CAR-T产品无需采集患者自体的免疫细胞，体外编辑后回输，可以现货直接输注，有效缩短给药实验，节约成本同时更及时治疗患者。
4、安全性：采用CRISPR/Cas9定点敲入基因组的安全位点（safe harbor），相较于慢病毒的随机插入安全性更高。
4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D
我们筛选和优化具有特殊结构和序列靶向BCMA的CAR，同时靶向CD19，构建双CAR分子定点插入iPSC的AAVS1位点，分化成CAR-iNK产品。
在临床级iPSC完成CD19的CAR敲入，并得到了表达CAR分子的单克隆细胞（单克隆细胞制备的工艺流程见图1）；
目前分化得到的CAR-iNK的CD56+纯度在90%以上(CAR-iNK的基因修饰见图2）。
本产品预计2026年年底前进入CMC阶段。
图1.iPSC基因编辑流程图
图2.CAR-iNK的基因修饰
5. 非临床研究 Non-clinical R&D
将CD19 CAR-iNK按每周1.0×107cells/只，共注射3次到Nalm6造模的NSG小鼠，d13结果显示CD19 CAR-iNK注射组相较于Nalm6模型组具有显著疗效，且小鼠生存时间更长。
aCGT目前有多款产品获得临床批件，并有产品进入临床实验阶段，另有两款iPSC来源产品在CMC或非临床阶段，目前SLE管线正处于临床前药学测试阶段，计划于2027年三季度进入非临床研究。
6. 生产能力 Production Capacity
aCGT目前生产设施包括：①在上海市浦东新区张江创新产业基地（上海市古爱路9号）建成5000平米“中试规模细胞治疗产品研制和生产GMP车间”；②正在装修建设中位于中国浙江安吉的30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP车间。
7. 临床试验数据 Clinical Data
暂未开展。
8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings
本产品预计将在2028年12月同步申报中国NMPA和美国FDA。
9. 专利情况 Patent Information
关于aCGT的iPS细胞，aCGT目前已具备独立知识产权的GMP级iPSC细胞库；正在申请日本京都大学临床级iPS细胞株，同时也在积极开拓自研的GMP级iPSC细胞株，因此不存在潜在知识产权纠纷。
目前aCGT已建立完成iPSC基因编辑及iPSC向iNK细胞诱导分化关键技术平台，由GMP iPSC细胞株工作库分化而来的人iNK细胞，具有高产量、高纯度、高稳定性等优势。2025年已申请“基于噬菌体展示技术开发的靶向人BCMA的羊驼源纳米抗体、嵌合抗原受体及其应用”发明专利1项。预计2026年申请“一种iNK细胞培养扩增培养基”、“一种iNK细胞扩增方法”、“一种iNK细胞程序降温冻存方法”、“一种药用iNK细胞注射液制备方法”、“一种功能增强iNK细胞的制备方法及其应用”等发明专利至少5项。
专利研究证明“诱导多能干细胞来源双靶点CAR-iNK细胞注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。