aCGT异体功能增强少突胶质前体细胞注射液治疗脊髓损伤aCGT AllogeneicFunctional Enhancement of Oligodendrocyte Progenitor Cells (OPC) Injection forTreating Spinal Cord Injury(TSCI)

1.  作用机理 Mechanism of Action

脊髓损伤是指由创伤或非创伤性原因（如肿瘤、退行性和血管疾病、感染、毒素或出生缺陷）引起的脊髓损伤。创伤性脊髓损伤(Traumatic spinal cord injury，TSCI)指各类创伤因素导致脊柱结构的完整性被损害或破坏，包括椎骨、椎间盘、稳定脊柱的韧带及椎旁肌肉的损伤导致椎管内神经结构(包括脊髓和神经根)及其功能的损害，出现损伤水平及以下脊髓功能(运动、感觉、反射等)障碍。脊髓损伤（Spinal cord injury，SCI）会导致轴突损伤和脱髓鞘、神经细胞死亡和中枢组织丢失，从而导致中枢神经系统感觉运动功能障碍且不可逆，造成截瘫或四肢瘫，严重影响患者的日常生活和生存质量。有研究表明，多能干细胞（Embryonic stem cell，ESC/ Induced pluripotent stem cell，iPSC）诱导分化而来的少突胶质细胞前体细胞（Oligodendrocyte progenitor cells，OPC），可通过促进神经再髓鞘化、分泌多种细胞因子促神经元存活和神经再生、抑制炎症等方式，恢复损伤部位神经功能，从而发挥SCI的治疗作用[1-4]。

胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）是多巴胺能神经元和运动神经元的有效生长因子，且GDNF已被发现具有刺激SCI轴突再生和髓鞘再生的能力[5, 6]。为了结合神经营养因子基因治疗和细胞治疗在临床治疗中的优势，我们建立了在iPSC来源的神经前体细胞（Neural progenitor cell，NPC）中高表达GDNF（iNPC-GDNF），iNPC-GDNF能够维持干细胞特性并在体外分化成分泌GDNF的少突胶质前体细胞，进而治疗脊髓损伤。

参考文献：

[1]Cloutier, F., et al., Transplantation of human embryonic stem cell-derived oligodendrocyte progenitors into rat spinal cord injuries does not cause harm. Regen Med, 2006. 1(4): p. 469-79.

[2]Priest, C.A., et al., Preclinical safety of human embryonic stem cell-derived oligodendrocyte progenitors supporting clinical trials in spinal cord injury. Regen Med, 2015. 10(8): p. 939-58.

[3]Kawabata, S., et al., Grafted Human iPS Cell-Derived Oligodendrocyte Precursor Cells Contribute to Robust Remyelination of Demyelinated Axons after Spinal Cord Injury. Stem Cell Reports, 2016. 6(1): p. 1-8.

[4]Gao, H., et al., Promoting Oligodendrocyte Differentiation from Human Induced Pluripotent Stem Cells by Activating Endocannabinoid Signaling for Treating Spinal Cord Injury. Stem Cell Rev Rep, 2022. 18(8): p. 3033-3049.

[5]Squair, J.W., et al., Recovery of walking after paralysis by regenerating characterized neurons to their natural target region. Science, 2023. 381(6664): p. 1338-1345.

[6]Liu, J., et al., Decellularized extracellular matrix enriched with GDNF enhances neurogenesis and remyelination for improved motor recovery after spinal cord injury. Acta Biomater, 2024. 180: p. 308-322.

2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs

（1）流行病学:

在世界范围内，SCI的年发病率估计为15-40例/百万人口[1]，全球每年新增有25万至50万人患脊髓损伤[2, 3]。SCI主要影响男性（80.7%），受伤时的平均年龄为42.6岁(National Spinal Cord Injury Database 2013)。《中国脊髓损伤者生存质量白皮书(2021版)》指出，我国脊髓损伤患者超过370万人，每年新增患者达9万人，31-60岁中青年人占比85.6%。脊髓损伤不仅会给患者本人带来严重伤害，还会对社会造成巨大的经济负担。

（2）目前治疗手段:

目前，SCI的治疗方法主要包括大剂量的甲泼尼龙冲击、脊髓松解减压和手术固定以及康复训练等，这些方法仍然无法治愈SCI患者，因而迫切需要开发新的治疗手段。

（3）本产品的治疗优势：

我们研发一款潜在“best-in-class”的功能增强的分泌GDNF的少突胶质前体细胞（OPC），单次注射长期有效的治疗脊髓损伤，并可以综合改善患者生活质量的细胞治疗药物，是当前未被满足的临床需求。。

关键文献：

[1]Sekhon, L.H. and M.G. Fehlings, Epidemiology, demographics, and pathophysiology of acute spinal cord injury. Spine (Phila Pa 1976), 2001. 26(24 Suppl): p. S2-12.

[2]Collaborators, G.B.D.S.C.I., Global, regional, and national burden of spinal cord injury, 1990-2019: a systematic analysis for the GlobalBurden of Disease Study 2019. Lancet Neurol, 2023. 22(11): p. 1026-1047.

[3]Jazayeri, S.B., et al., Incidence of traumatic spinal cord injury worldwide: A systematic review, data integration, and update. World Neurosurg X, 2023. 18: p. 100171.

3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide

美国Asterias Biotherapeutics公司（2019年3月被Lineage公司收购，Lineage官网：https://lineagecell.com/products-pipeline/）使用hESC分化的OPC（LCTOPC1）治疗脊髓损伤（SCI），被美国FDA批准的临床试验（NCT01217008和NCT02302157）目前已进入IIa期。另外，中国苏州夏同生物公司细胞重编程及诱导分化技术开发少突胶质前体细胞（OPC）治疗髓鞘形成低下性脑白质发育不良和多发性硬化症等疾病，目前还未进入临床阶段。

Lineage公司OPC（LCTOPC1）产品移植入SCI患者10年后，未观察到安全性相关问题[1]；另外，根据脊髓损伤神经分类国际标准（ISNCSCI）对产品治疗1年后的患者的运动功能进行评估，21/22(96%)患者身体至少一侧恢复了一个或多个级别，7/22(32%)至少一侧恢复了两个或多个级别，部分患者日常生活能力显著改善[2]。

图片来源：Asterias Biotherapeutic: Spinal Injury Stem Cell Therapy Play

参考文献：

[1] McKenna, S.L., et al., Ten-year safety of pluripotent stem cell transplantation in acute thoracic spinal cord injury. J Neurosurg Spine, 2022. 37(3): p. 321-330.

[2] Fessler, R.G., et al., A phase 1/2a dose-escalation study of oligodendrocyte progenitor cells in individuals with subacute cervical spinal cord injury. J Neurosurg Spine, 2022. 37(6): p. 812-820.

4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D

aCGT生物目前有多款产品获得临床批件，并有产品进入临床实验阶段，另有两款iPSC来源产品在CMC或非临床阶段，本产品预计2027年年底进入CMC阶段。

5. 非临床研究 Non-clinical R&D

aCGT生物目前有多款产品获得临床批件，并有产品进入临床实验阶段，另有两款iPSC来源产品在CMC或非临床阶段，本产品预计2027年第三季度进入非临床研究阶段。

非临床技术路线：

6. 生产能力 Production Capacity

aCGT目前生产设施包括：①在上海市浦东新区张江创新产业基地（上海市古爱路9号）建成5000平米“中试规模细胞治疗产品研制和生产GMP车间”；②正在装修建设中位于中国浙江安吉的30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP车间。

7.  临床试验数据 Clinical Data

暂未开展。

8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings

本产品预计将在2029年12月同步申报中国NMPA和美国FDA。

9. 专利情况 Patent Information

aCGT生物目前已具备独立知识产权的GMP级iPSC细胞库，同时积极License in日本京都大学临床级iPSC细胞株，努力建立自己的GMP级重编程iPSC细胞株；aCGT生物已建立完成iPSC向少突胶质前体细胞诱导分化关键技术平台，由GMP iPSC细胞株工作库分化而来的人少突胶质前体细胞，具有高产量、高纯度、高稳定性等优势，可以在脊髓实质移植至啮齿类脊髓损伤动物模型损伤后长时间存活，并能分化为成熟的少突胶质细胞，形成新的髓鞘和促进受损的神经元功能修复。2023年已提交“一种少突胶质前体细胞的制备方法”发明专利1项，预计2026年申请提交“一种OPC细胞纯化方法”、“一种OPC细胞培养扩增培养基”、“一种OPC细胞传代扩增方法”、“一种OPC细胞程序降温冻存方法”、“一种药用OPC细胞注射液制备方法”、“一种功能增强OPC细胞的制备方法及其应用”等发明专利至少6项。

专利研究证明aCGT的“异体功能增强少突胶质前体细胞注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。