aCGT基因编辑的造血干细胞治疗β地中海贫血aCGTGene-edited hematopoietic stem cell therapy forbeta-thalassemia

1.  作用机理 Mechanism of Action

β地中海贫血（β-thalassemia）是一种遗传性血液疾病，主要特征是由于β珠蛋白基因的缺陷导致血液中正常成人血红蛋白（HbA）减少或缺乏，进而引起贫血。

人体中有两种血红蛋白，除了成人血红蛋白（HbA），另一种是胎儿血红蛋白（HbF），HbF主要在胎儿时期存在，对氧携带能力更强，可以更好地从胎盘中获得氧气。但在出生后，转录抑制因子BCL11A会抑制γ珠蛋白的表达，人体会逐渐丧失HbF的合成能力[1]。通过CRISPR/Cas9技术基因编辑BCL11A红系增强子，激活胎儿血红蛋白的表达，以达到治疗目的[2]。。

图1.改造BCL11A增强子前后HbA和HbF的表达情况

参考文献：

[1] Sankaran, V. G. et al. Human fetal hemoglobin expression is regulated by the developmental stage-specific repressor BCL11A. Science 322, 1839-1842, doi:10.1126/science.1165409 (2008).

[2] Frangoul, H. et al. CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and beta-Thalassemia. N Engl J Med 384, 252-260, doi:10.1056/NEJMoa2031054 (2021).

2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs

（1）流行病学:

据《中国地中海贫血防治蓝皮书（2015）》的数据显示，目前我国“地贫”基因携带者约3000万人，其中重型和中间型地贫患者约30万人且正以每年约10％的速度递增。β-地贫分布具有明显的地域以及群体特异性，广西、海南、贵州较多。

（2）目前治疗手段:

目前通过定期输血来提高血红蛋白水平，减轻贫血症状。输血的频率和量需根据患者的具体情况调整。祛铁治疗：长期的输血会导致铁过载，需要使用铁螯合剂如去铁胺、去铁酮和地拉罗司等药物进行祛铁治疗，以减少铁对身体器官的损害。造血干细胞移植（HSCT）：对于有合适供者的患者。移植前需要进行危险度评估，并选择合适的移植时机和供者。

（3）本产品的治疗优势：

我们通过CRISPR/Cas9技术基因编辑BCL11A红系增强子，激活胎儿血红蛋白的表达，以达到治疗目的。

3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide

泉生生物对比同类产品的优势：

1、技术工具：本公司具有成熟的CRISPR/Cas9基因编辑平台并且本项目与上海交通大学合作，技术方面较为成熟。

2、成本：泉生生物虽然产品处于早研阶段，但早期上市的产品无法规避CRISPR/Cas9的高昂专利（国内虽然采用碱基编辑器，但是碱基编辑器依旧基于CRISPR/Cas9基础上开发）。

3、安全性：本公司采用CRISPR/Cas9技术相较于慢病毒的随机插入功能性γ珠蛋白安全性系数更高；此外本公司疗法采用CRISPR/Cas9编辑造血干细胞已有美国FDA上市产品安全性较高。。

4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D

本公司有多条管线处于临床试验中，目前基因编辑的造血干细胞治疗β地中海贫血管线正处于临床前药效测试阶段，该阶段在上海交通大学于明教授课题组中进行，药学实验计划于2026年底完成。

改造BCL11A增强子后红细胞功能恢复

5. 非临床研究 Non-clinical R&D

泉生生物，目前有多款产品获得临床批件，并有产品进入临床实验阶段，另有两款iPSC来源产品在CMC或非临床阶段，本产品预计2027年第二季度进入非临床阶段。

6. 生产能力 Production Capacity

aCGT目前生产设施包括：①在上海市浦东新区张江创新产业基地（上海市古爱路9号）建成5000平米“中试规模细胞治疗产品研制和生产GMP车间”；②正在装修建设中位于中国浙江安吉的30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP车间。

7.  临床试验数据 Clinical Data

暂未开展。

8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings

本产品预计将在2029年6月同步申报中国NMPA和美国FDA。

9. 专利情况 Patent Information

本项目使用的CRISPR/Cas9工具，专利为CRISPR Therapeutics公司，但泉生生物目前暂时处于早期阶段，后期上市已临近CRISPR/Cas9已临近专利保护期。

骨髓动员至外周血的造血干细胞作为自人类存在以来就已存在的细胞，本身无专利保护。同时，造血干细胞的分离、纯化、生产、质控等基本过程作为长期公开知识也无专利保护；但为提高生产效率或质量或疗效等的各公司特有处理技术步骤和方法，各公司可能拥有其专利或保密措施。aCGT正在申请建立对其主库细胞源组织筛选保密技术和方法的专利保护。预计2026年申请“造血干细胞体外扩增培养体系及其制备方法”、“一种造血干细胞培养扩增培养基”、“一种造血干细胞程序降温冻存方法”、“一种药用造血干细胞注射液制备方法”等发明专利至少4项。